rospedРоссийский педиатрический журнал имени М.Я. СтуденикинаM.Ya. Studenikin Russian Pediatric JournalФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России10.46563/1560-9561-2021-24-1-4-11ajzzdcrosped-1217Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL INVESTIGATIONSИнформативность определения сывороточных концентраций прямых биомаркёров при диагностике различных стадий фиброза печени у детейThe informative value of assessment of direct serum biomarkers for diagnosis of various stages of liver fibrosis in childrenhttps://orcid.org/0000-0001-9798-9617КулебинаЕлена АнатольевнаKulebinaElena A.

Врач-педиатр, аспирант гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России

e-mail: e.kulebina@gmail.com

MD, pediatrician, postgraduate of Gastroenterological department with the hepatological group, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation

e-mail: e.kulebina@gmail.com

e.kulebina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3697-4283СурковАндрей НиколаевичSurkovAndrey N.

Доктор мед. наук, зав. гастроэнтерологическим отделением с гепатологической группой, гл. науч. сотр. лаб. научных основ детской гастроэнтерологии и гепатологии, проф. каф. педиатрии и общественного здоровья Института подготовки медицинских кадров ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России

e-mail: surkov@nczd.ru

surkov@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8586-7946ФисенкоАндрей ПетровичFisenkoAndrey P.

Доктор мед. наук, проф., заслуженный врач Российской Федерации, директор ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России

e-mail: fisenko@nczd.ru

fisenko@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4905-2373ПотаповАлександр СергеевичPotapovAlexander S.

Доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. лаб. разработки новых технологий диагностики и лечения болезней детского возраста ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России; проф. каф. педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

e-mail: apotap@mail.ru

apotap@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9365-9143АлябьеваНаталья МихайловнаAlyabevaNatalya M.

Канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории экспериментальной иммунологии и вирусологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России

e-mail: aliabeva.nm@nczd.ru

aliabeva.nm@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8144-3924ЗубковаИрина ВалентиновнаZubkovaIrina V.

Мл. науч. сотр. лаб. экспериментальной иммунологии и вирусологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России

e-mail: zubkova@nczd.ru

zubkova@nczd.ruЖужулаАнастасия АндреевнаZhuzhulaAnastasia A.

Мл. науч. сотр. лаб. экспериментальной иммунологии и вирусологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России

e-mail: zhuzhula.aa@nczd.ru

zhuzhula.aa@nczd.ruФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава РоссииNational Medical Research Center for Children’s HealthФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)National Medical Research Center for Children’s Health; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)202114012025241411Copyright © Кулебина Е.А., Сурков А.Н., Фисенко А.П., Потапов А.С., Алябьева Н.М., Зубкова И.В., Жужула А.А., 20252025Кулебина Е.А., Сурков А.Н., Фисенко А.П., Потапов А.С., Алябьева Н.М., Зубкова И.В., Жужула А.А.Kulebina E.A., Surkov A.N., Fisenko A.P., Potapov A.S., Alyabeva N.M., Zubkova I.V., Zhuzhula A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rosped.ru/jour/article/view/1217Актуальность

Актуальность. Сывороточные концентрации коллагенов I, III, IV типов (К-I, К-III, К-IV) и гиалуроновой кислоты (ГК), которые называют прямыми биомаркёрами, могут быть информативными при неинвазивной диагностике стадий фиброза печени (ФП), однако в педиатрии данных об этом недостаточно.

Цель

Цель: оценить диагностическую значимость биомаркёров при определении стадий фиброза при хронических болезнях печени (ХБП) у детей.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено проспективное одноцентровое исследование, в которое включены 80 детей с ХБП, всем пациентам выполнена краевая резекция ткани печени под лапароскопическим контролем, а также определены концентрации К-I, К-IV и ГК в сыворотке крови иммуноферментным методом. Для оценки диагностической значимости этих биомаркёров при прогнозировании определённого исхода применяли метод анализа ROC-кривых.

Результаты

Результаты. Оптимальное значение K-I для диагностики цирроза составило 144,24 нг/мл (AUROC 0,758 ± 0,101; 95% ДИ 0,560–0,957), чувствительность и специфичность — 65,2% и 77,8% соответственно. Оптимальные значения K-IV для диагностики умеренного ФП и цирроза составили 11,29 нг/мл (AUROC 0,807 ± 0,092; 95% ДИ 0,627–0,987) и 27,40 нг/мл (AUROC 0,685 ± 0,062; 95% ДИ 0,567–0,810), чувствительность 82,4% и 61,15%, специфичность 66,7% и 64,7% соответственно. Оптимальные значения ГК для диагностики слабого и умеренного ФП составили 34,9 нг/мл (AUROC 0,912 ± 0,050; 95% ДИ 0,815–1,00) и 36,5 нг/мл (AUROC 0,849 ± 0,064; 95% ДИ 0,723–0,974), для цирроза — 38,3 нг/мл (AUROC 0,825 ± 0,048; 95% ДИ 0,730–0,920); чувствительность составила 84,6% на всех стадиях, специфичность — 77,8, 61,5 и 70,6% соответственно.

Выводы

Выводы. Биомаркёры фиброзирования печени имеют диагностическую значимость в определении стадий ФП и являются информативными, воспроизводимыми неинвазивными индикаторами при диагностике ФП у детей.

Участие авторов

Участие авторов: Кулебина Е.А., Сурков А.Н., Потапов А.С. — концепция и дизайн исследования; Кулебина Е.А., Сурков А.Н., Алябьева Н.М., Зубкова И.В., Жужула А.А. — сбор и обработка материала; Кулебина Е.А., Сурков А.Н. — статистическая обработка; Кулебина Е.А., Сурков А.Н., Алябьева Н.М., Зубкова И.В., Жужула А.А. — написание текста; Фисенко А.П., Потапов А.С. — редактирование.Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Информированное согласие

Информированное согласие: от родителей пациентов получено письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Финансирование

Финансирование. Работа не имеет финансовой поддержки.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 18

Поступила 18.02.2021Принята к печати 22.02.2021Опубликована 10.03.2021

 

 

Introduction

Introduction. Serum concentrations of collagens I, III, IV types (K-I, K-III, K-IV) and hyaluronic acid (HA) are reported to be informative in terms of noninvasive diagnosis liver fibrosis stages. In pediatrics, there is not enough data on this. Purpose was to assess the diagnostic value of direct biomarkers in predicting the stage of fibrosis in children with chronic liver diseases (CLD).

Materials and methods

Materials and methods. A prospective single-center study included 80 children with CLD . All patients underwent marginal resection of liver tissue under laparoscopic control. The serum  K-I, K-IV, and HA concentration were measured by enzyme immunoassay. The authors applied ROC curve analysis to assess quantitative signs’ diagnostic significance in predicting a specific outcome.

Results

Results.The optimal KI value for the diagnosis of cirrhosis was 144.24 ng/ml, with AUROC: 0.758 ± 0.101 with 95% CI: 0.560–0.957, sensitivity and specificity 65.2% and 77.8%, respectively. The optimal K-IV values for the diagnosis of moderate fibrosis and cirrhosis were 11.29 ng/ml and 27.40 ng/ml, respectively, with AUROC 0.807 ± 0.092 with 95% CI: 0.627–0.987, 0.685 ± 0.062 with 95% CI: 0.567–0.810, sensitivity 82.4% and 61.15%, specificity 66.7%, and 64.7%, respectively. The optimal BG values for the diagnosis of weak and moderate fibrosis were 34.9 ng/ml and 36.5 ng/ml, for cirrhosis 38.3 ng/ml, with AUROC 0.912 ± 0.050 with 95% CI: 0.815–1.00; 0.849 ± 0.064 with 95% CI: 0.723–0.974, and 0.825 ± 0.048 with 95% CI: 0.730–0.920, respectively. Sensitivity was 84.6% at all stages, specificity — 77.8%, 61.5% and 70.6%, respectively.

Conclusions

Conclusions. LF biomarkers have diagnostic significance in the detection of the stages of liver fibrosis. LF biomarkers are informative, reproducible noninvasive indices in the diagnosis of liver fibrosis in children.

Contribution

Contribution: Kulebina E.A., Surkov A.N., Potapov A.S. — research concept and design; Kulebina E.A., Surkov A.N. — collection and processing of material; Kulebina E.A., Surkov A.N. — statistical processing; Kulebina E.A., Surkov A.N., Alyabeva N.M., Zubkova I.V., Zhuzhula A.A. — text writing; Fisenko A.P., Potapov A.S. — editing.All co-authors — approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article.

Informed consent

Informed consent: a written, voluntary, informed consent to participate in the study was obtained from the parents of the patients.

Acknowledgment

Acknowledgment. The study had no sponsorship.

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Received

Received: February 18, 2021Accepted: February 22, 2021Published: March 10, 2021

 

 

гиалуроновая кислотаколлагеныпрямые биомаркёрыцирроз печенифиброз печенидетиhyaluronic acidcollagensdirect biomarkers liver cirrhosisliver fibrosischildrenReferencesParola M., Pinzani M. Liver fibrosis: Pathophysiology, pathogenetic targets and clinical issues. Mol. Aspects Med. 2019; 65: 37-55. https://doi.org/10.1016/j.mam.2018.09.002Parola M., Pinzani M. Liver fibrosis: Pathophysiology, pathogenetic targets and clinical issues. Mol. Aspects Med. 2019; 65: 37–55. https://doi.org/10.1016/j.mam.2018.09.002Byass P. The global burden of liver disease: a challenge for methods and for public health. BMC Med. 2014; 12: 159. https://doi.org/10.1186/s12916-014-0159-5Byass P. The global burden of liver disease: a challenge for methods and for public health. BMC Med. 2014; 12: 159. https://doi.org/10.1186/s12916-014-0159-5Lozano R., Naghavi M., Foreman K., Lim S., Shibuya K., Aboyans V., et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012; 380(9859): 2095-128. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61728-0Lozano R., Naghavi M., Foreman K., Lim S., Shibuya K., Aboyans V., et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012; 380(9859): 2095–128. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61728-0Fleming K.M., Aithal G.P., Card T.R., West J. All-cause mortality in people with cirrhosis compared with the general population: a population-based cohort study. Liver Int. 2012; 32(1): 79-84. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2011.02517.xFleming K.M., Aithal G.P., Card T.R., West J. All-cause mortality in people with cirrhosis compared with the general population: a population-based cohort study. Liver Int. 2012; 32(1): 79–84. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2011.02517.xde Franchis R., Faculty B.V. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J. Hepatol. 2010; 53(4): 762-8. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.06.004de Franchis R., Faculty B.V. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J. Hepatol. 2010; 53(4): 762–8. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.06.004Planas R., Montoliu S., Ballesté B., Rivera M., Miquel M., Masnou H., et al. Natural history of patients hospitalized for management of cirrhotic ascites. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4(11): 1385-94. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2006.08.007Planas R., Montoliu S., Ballesté B., Rivera M., Miquel M., Masnou H., et al. Natural history of patients hospitalized for management of cirrhotic ascites. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4(11): 1385–94. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2006.08.007Yang J.D., Hainaut P., Gores G.J., Amadou A., Plymoth A., Roberts L.R. A global view of hepatocellular carcinoma: trends, risk, prevention and management. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 16(10): 589-604. https://doi.org/10.1038/s41575-019-0186-yYang J.D., Hainaut P., Gores G.J., Amadou A., Plymoth A., Roberts L.R. A global view of hepatocellular carcinoma: trends, risk, prevention and management. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 16(10): 589–604. https://doi.org/10.1038/s41575-019-0186-yСурков А.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Потапов А.С., Герасимова Н.П., Зиновьева А.Е. Взаимосвязи сывороточных маркеров фиброзирования с изменениями структурно-функционального состояния печени у детей. Российский педиатрический журнал. 2010; 13(2): 28-31.Surkov A.N., Smirnov I.E., Kucherenko A.G., Potapov A.S., Gerasimova N.P., Zinov’eva A.E. Relationships of serum fibrosis markers to hepatic structural and functional changes in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2010; 13(2): 28–31. (in Russian)Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Смирнов И.Е., Потапов А.С., Четкина Т.С. Возможности ультразвуковой диагностики в оценке выраженности фиброза у детей с хроническими гепатитами. Российский педиатрический журнал. 2013; 16(2): 31-8.Dvoryakovskaya G.M., Ivleva S.A., Dvoryakovskiy I.V., Smirnov I.E., Potapov A.S., Chetkina T.S. Possibilities of ultrasonic diagnostics in assessment of extent of fibrosis (stage) in children with chronic hepatitises. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2013; 16(2): 31–8. (in Russian)Дворяковский И.В., Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Сурков А.Н., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Современные технологии ультразвуковой диагностики цирроза при хронических болезнях печени у детей. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(4): 202-8. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19 (4)-202-208Dvoryakovskiy I.V., Ivleva S.A., Dvoryakovskaya G.M., Surkov A.N., Potapov A.S., Smirnov I.E. Modern technologies of ultrasound diagnostics of cirrhosis in chronic liver diseases in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2016; 19(4): 202–8. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19 (4)-202-208 (in Russian)Дворяковский И.В., Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Потапов А.С., Волынец Г.В., Смирнов И.Е. Ультразвуковая неинвазивная оценка паренхимы печени у детей с редкими метаболическими болезнями на стадии цирроза. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(6): 338-43. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19(6)-338-343Dvoryakovskiy I.V., Ivleva S.A., Dvoryakovskaya G.M., Potapov A.S., Volynets G.V., Smirnov I.E. Ultrasonic evaluation of the hepatic parenchyma in the end-stage cirrhosis in children with rare metabolic diseases. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2016; 19(6): 338–43. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19(6)-338-343 (in Russian)Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Четкина Т.С., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Диагностика фиброза печени у детей с болезнью Вильсона. Российский педиатрический журнал. 2014; 17(3): 9-16.Ivleva S.A., Dvoryakovskaya G.M., Chetkina T.S., Dvoryakovskiy I.V., Potapov A.S., Smirnov I.E. Detection of stages of liver fibrosis in children with Wilson’’s disease. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2014; 17(3): 9–16. (in Russian)Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Сурков А.Н., Потапов А.С., Гундобина О.С. и др. Комплексная ультразвуковая диагностика в оценке паренхимы печени и стадий фиброза у детей с аутоиммунным гепатитом. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(1): 4-8. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19(1)-4-8Dvoryakovskaya G.M., Ivleva S.A., Dvoryakovskiy I.V., Surkov A.N., Potapov A.S., Gundobina O.S., et al. Comprehensive ultrasound diagnosis in the evaluation of liver parenchyma and stages of fibrosis in children with autoimmune hepatitis. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2016; 19(1): 4–8. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19(1)-4-8 (in Russian)Сурков А.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Потапов А.С., Туманова Е.Л. Динамика маркеров фиброзирования при хронических болезнях печени у детей. Российский педиатрический журнал. 2009; 12(3): 23-6.Surkov A.N., Smirnov I.E., Kucherenko A.G., Potapov A.S., Tumanova E.L. Time course of changes in the markers of fibrosis in children with chronic liver diseases. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2009; 12(3): 23–6. (in Russian)Agbim U., Asrani S.K. Non-invasive assessment of liver fibrosis and prognosis: an update on serum and elastography markers. Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 13(4): 361-74. https://doi.org/10.1080/17474124.2019.1579641Agbim U., Asrani S.K. Non-invasive assessment of liver fibrosis and prognosis: an update on serum and elastography markers. Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 13(4): 361–74. https://doi.org/10.1080/17474124.2019.1579641Nielsen M.J., Villesen I.F., Gudmann N.S., Leeming D.J., Krag A., Karsdal M.A., et al. Serum markers of type III and IV procollagen processing predict recurrence of fibrosis in liver transplanted patients. Sci. Rep. 2019; 9(1): 14857. https://doi.org/10.1038/s41598-019-51394-4Nielsen M.J., Villesen I.F., Gudmann N.S., Leeming D.J., Krag A., Karsdal M.A., et al. Serum markers of type III and IV procollagen processing predict recurrence of fibrosis in liver transplanted patients. Sci. Rep. 2019; 9(1): 14857. https://doi.org/10.1038/s41598-019-51394-4Krawczyk M., Zimmermann S., Hess G., Holz R., Dauer M., Raedle J., et al. Panel of three novel serum markers predicts liver stiffness and fibrosis stages in patients with chronic liver disease. PLoS One. 2017; 12(3): e0173506. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0173506Krawczyk M., Zimmermann S., Hess G., Holz R., Dauer M., Raedle J., et al. Panel of three novel serum markers predicts liver stiffness and fibrosis stages in patients with chronic liver disease. PLoS One. 2017; 12(3): e0173506. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0173506Miranda A.S., E Silva A.C.S. Serum levels of angiotensin converting enzyme as a biomarker of liver fibrosis. World J. Gastroenterol. 2017; 23(48): 8439-42. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i48.8439Miranda A.S., E Silva A.C.S. Serum levels of angiotensin converting enzyme as a biomarker of liver fibrosis. World J. Gastroenterol. 2017; 23(48): 8439–42. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i48.8439Chen S.H., Wan Q.S., Wang T., Zhang K.H. Fluid biomarkers for predicting the prognosis of liver cirrhosis. BioMed Res. Int. 2020; 2020: 7170457. https://doi.org/10.1155/2020/7170457Chen S.H., Wan Q.S., Wang T., Zhang K.H. Fluid biomarkers for predicting the prognosis of liver cirrhosis. BioMed Res. Int. 2020; 2020: 7170457. https://doi.org/10.1155/2020/7170457Nassef Y.E., Shady M.M.A., Gala E.M., Hamed M.A. Performance of diagnostic biomarkers in predicting liver fibrosis among hepatitis C virus-infected Egyptian children. Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 2013; 108(7): 887-93. https://doi.org/10.1590/0074-0276130139Nassef Y.E., Shady M.M.A., Gala E.M., Hamed M.A. Performance of diagnostic biomarkers in predicting liver fibrosis among hepatitis C virus-infected Egyptian children. Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 2013; 108(7): 887–93. https://doi.org/10.1590/0074-0276130139Mc Hutchison J.G., Blau L.M., de Medina M., Craig J.R., Conrad A., Schiff E.R., et al. Measurement of serum hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis C and its relationship to liver histology. Consensus Interferon Study Group. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000; 45(8): 945-51. https://doi.org/10.1046/j.1440-1746.2000.02233.xMc Hutchison J.G., Blau L.M., de Medina M., Craig J.R., Conrad A., Schiff E.R., et al. Measurement of serum hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis C and its relationship to liver histology. Consensus Interferon Study Group. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000; 45(8): 945–51. https://doi.org/10.1046/j.1440-1746.2000.02233.xNielsen M.J., Kazankov K., Leeming D.J., Karsdal M.A., Krag A., Barrera F., et al. Markers of collagen remodeling detect clinically significant fibrosis in chronic hepatitis C patients. PLoS One. 2010; 10(9): e0137302. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0137302Nielsen M.J., Kazankov K., Leeming D.J., Karsdal M.A., Krag A., Barrera F., et al. Markers of collagen remodeling detect clinically significant fibrosis in chronic hepatitis C patients. PLoS One. 2010; 10(9): e0137302. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0137302Gressner O.A., Weiskirchen R., Gressner A.M. Biomarkers of liver fibrosis: clinical translation of molecular pathogenesis or based on liver dependent malfunction tests. Clin. Chim. Acta. 2007; 381(2): 107-13. https://doi.org/10.1016/j.cca.2007.02.038Gressner O.A., Weiskirchen R., Gressner A.M. Biomarkers of liver fibrosis: clinical translation of molecular pathogenesis or based on liver dependent malfunction tests. Clin. Chim. Acta. 2007; 381(2): 107–13. https://doi.org/10.1016/j.cca.2007.02.038Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology. 2012; 142(6): 1293-302. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.02.017Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology. 2012; 142(6): 1293–302. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.02.017Jarcuska P., Janicko M., Veseliny E., Jarcuka P., Skladany L. Circulating markers of liver fibrosis progression. Clin. Chim. Acta. 2010; 411(15,16): 1009-17. https://doi.org/10.4155/fsoa-2017-0083Jarcuska P., Janicko M., Veseliny E., Jarcuka P., Skladany L. Circulating markers of liver fibrosis progression. Clin. Chim. Acta. 2010; 411(15,16): 1009–17. https://doi.org/10.4155/fsoa-2017-0083Wang Y., Pan W., Zhao D., Chen Y., Chen X., Xia H. Diagnostic value of serum procollagen III N-terminal peptide for liver fibrosis in infantile cholestasis. Front. Pediatr. 2020; 8: 131. https://doi.org/10.3389/fped.2020.00131Wang Y., Pan W., Zhao D., Chen Y., Chen X., Xia H. Diagnostic value of serum procollagen III N-terminal peptide for liver fibrosis in infantile cholestasis. Front. Pediatr. 2020; 8: 131. https://doi.org/10.3389/fped.2020.00131Cequera A., Garcia M.C., Leon M. Biomarkers for liver fibrosis: advances, advantages and disadvantages. Rev. Gastroenterol. Mex. 2014; 79(3): 187-99. https://doi.org/10.1016/j.rgmxen.2014.07.001 (in Spanish)Cequera A., Garcia M.C., Leon M. Biomarkers for liver fibrosis: advances, advantages and disadvantages. Rev. Gastroenterol. Mex. 2014; 79(3): 187–99. https://doi.org/10.1016/j.rgmxen.2014.07.001 (in Spanish)Orasan O.H., Ciulei G., Cozma A., Sava M., Dumitrascu D.L. Hyaluronic acid as a biomarker of fibrosis in chronic liver diseases of different etiologies. Clujul Med. 2016; 89(1): 24-31. https://doi.org/10.15386/cjmed-554Orasan O.H., Ciulei G., Cozma A., Sava M., Dumitrascu D.L. Hyaluronic acid as a biomarker of fibrosis in chronic liver diseases of different etiologies. Clujul Med. 2016; 89(1): 24–31. https://doi.org/10.15386/cjmed-554Tsuji Y., Namisaki T., Kaji K., Takaya H., Nakanishi K., Sato S., et al. Comparison of serum fibrosis biomarkers for diagnosing significant liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B. Exp. Ther. Med. 2020; 20(2): 985-95. https://doi.org/10.3892/etm.2020.8798Tsuji Y., Namisaki T., Kaji K., Takaya H., Nakanishi K., Sato S., et al. Comparison of serum fibrosis biomarkers for diagnosing significant liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B. Exp. Ther. Med. 2020; 20(2): 985–95. https://doi.org/10.3892/etm.2020.8798Liao Y., Gong J., Zhou W., Dong H., Liang J., Luo M., et al. Serum liver fibrosis markers discriminate significant liver inflammation in chronic hepatitis B patients with normal or near-normal alanine aminotransferase. J. Med. Virol. 2019; 91(4): 642-9. https://doi.org/10.1002/jmv.25364Liao Y., Gong J., Zhou W., Dong H., Liang J., Luo M., et al. Serum liver fibrosis markers discriminate significant liver inflammation in chronic hepatitis B patients with normal or near-normal alanine aminotransferase. J. Med. Virol. 2019; 91(4): 642–9. https://doi.org/10.1002/jmv.25364Qi X., Li H., Chen J., Xia C., Peng Y., Dai J., et al. Serum liver fibrosis markers for predicting the presence of gastroesophageal varices in liver cirrhosis: a retrospective cross-sectional study. Gastroenterol. Res. Pract. 2015; 2015: 274534. https://doi.org/10.1155/2015/274534Qi X., Li H., Chen J., Xia C., Peng Y., Dai J., et al. Serum liver fibrosis markers for predicting the presence of gastroesophageal varices in liver cirrhosis: a retrospective cross-sectional study. Gastroenterol. Res. Pract. 2015; 2015: 274534. https://doi.org/10.1155/2015/274534Qi X., Liu X., Zhang Y., Hou Y., Ren L., Wu C., et al. Serum liver fibrosis markers in the prognosis of liver cirrhosis: a prospective observational study. Med. Sci. Monit. 2016; 22: 2720-30. https://doi.org/10.12659/MSM.900441Qi X., Liu X., Zhang Y., Hou Y., Ren L., Wu C., et al. Serum liver fibrosis markers in the prognosis of liver cirrhosis: a prospective observational study. Med. Sci. Monit. 2016; 22: 2720–30. https://doi.org/10.12659/MSM.900441Zhu C., Qi X., Li H., Peng Y., Dai J., Chen J., et al. Correlation of serum liver fibrosis markers with severity of liver dysfunction in liver cirrhosis: a retrospective cross-sectional study. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8(4): 5989-98Zhu C., Qi X., Li H., Peng Y., Dai J., Chen J., et al. Correlation of serum liver fibrosis markers with severity of liver dysfunction in liver cirrhosis: a retrospective cross-sectional study. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8(4): 5989–98Parola M., Pinzani M. Liver fibrosis: Pathophysiology, pathogenetic targets and clinical issues. Mol. Aspects Med. 2019; 65: 37-55. https://doi.org/10.1016/j.mam.2018.09.002Parola M., Pinzani M. Liver fibrosis: Pathophysiology, pathogenetic targets and clinical issues. Mol. Aspects Med. 2019; 65: 37-55. https://doi.org/10.1016/j.mam.2018.09.002Byass P. The global burden of liver disease: a challenge for methods and for public health. BMC Med. 2014; 12: 159. https://doi.org/10.1186/s12916-014-0159-5Byass P. The global burden of liver disease: a challenge for methods and for public health. BMC Med. 2014; 12: 159. https://doi.org/10.1186/s12916-014-0159-5Lozano R., Naghavi M., Foreman K., Lim S., Shibuya K., Aboyans V., et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012; 380(9859): 2095-128. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61728-0Lozano R., Naghavi M., Foreman K., Lim S., Shibuya K., Aboyans V., et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012; 380(9859): 2095-128. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61728-0Fleming K.M., Aithal G.P., Card T.R., West J. All-cause mortality in people with cirrhosis compared with the general population: a population-based cohort study. Liver Int. 2012; 32(1): 79-84. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2011.02517.xFleming K.M., Aithal G.P., Card T.R., West J. All-cause mortality in people with cirrhosis compared with the general population: a population-based cohort study. Liver Int. 2012; 32(1): 79-84. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2011.02517.xde Franchis R., Faculty B.V. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J. Hepatol. 2010; 53(4): 762-8. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.06.004de Franchis R., Faculty B.V. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J. Hepatol. 2010; 53(4): 762-8. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.06.004Planas R., Montoliu S., Ballesté B., Rivera M., Miquel M., Masnou H., et al. Natural history of patients hospitalized for management of cirrhotic ascites. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4(11): 1385-94. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2006.08.007Planas R., Montoliu S., Ballesté B., Rivera M., Miquel M., Masnou H., et al. Natural history of patients hospitalized for management of cirrhotic ascites. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4(11): 1385-94. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2006.08.007Yang J.D., Hainaut P., Gores G.J., Amadou A., Plymoth A., Roberts L.R. A global view of hepatocellular carcinoma: trends, risk, prevention and management. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 16(10): 589-604. https://doi.org/10.1038/s41575-019-0186-yYang J.D., Hainaut P., Gores G.J., Amadou A., Plymoth A., Roberts L.R. A global view of hepatocellular carcinoma: trends, risk, prevention and management. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 16(10): 589-604. https://doi.org/10.1038/s41575-019-0186-yСурков А.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Потапов А.С., Герасимова Н.П., Зиновьева А.Е. Взаимосвязи сывороточных маркеров фиброзирования с изменениями структурно-функционального состояния печени у детей. Российский педиатрический журнал. 2010; 13(2): 28-31.Сурков А.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Потапов А.С., Герасимова Н.П., Зиновьева А.Е. Взаимосвязи сывороточных маркеров фиброзирования с изменениями структурно-функционального состояния печени у детей. Российский педиатрический журнал. 2010; 13(2): 28-31.Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Смирнов И.Е., Потапов А.С., Четкина Т.С. Возможности ультразвуковой диагностики в оценке выраженности фиброза у детей с хроническими гепатитами. Российский педиатрический журнал. 2013; 16(2): 31-8.Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Смирнов И.Е., Потапов А.С., Четкина Т.С. Возможности ультразвуковой диагностики в оценке выраженности фиброза у детей с хроническими гепатитами. Российский педиатрический журнал. 2013; 16(2): 31-8.Дворяковский И.В., Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Сурков А.Н., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Современные технологии ультразвуковой диагностики цирроза при хронических болезнях печени у детей. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(4): 202-8. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19 (4)-202-208Дворяковский И.В., Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Сурков А.Н., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Современные технологии ультразвуковой диагностики цирроза при хронических болезнях печени у детей. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(4): 202-8. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19 (4)-202-208Дворяковский И.В., Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Потапов А.С., Волынец Г.В., Смирнов И.Е. Ультразвуковая неинвазивная оценка паренхимы печени у детей с редкими метаболическими болезнями на стадии цирроза. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(6): 338-43. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19(6)-338-343Дворяковский И.В., Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Потапов А.С., Волынец Г.В., Смирнов И.Е. Ультразвуковая неинвазивная оценка паренхимы печени у детей с редкими метаболическими болезнями на стадии цирроза. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(6): 338-43. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19(6)-338-343Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Четкина Т.С., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Диагностика фиброза печени у детей с болезнью Вильсона. Российский педиатрический журнал. 2014; 17(3): 9-16.Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Четкина Т.С., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Диагностика фиброза печени у детей с болезнью Вильсона. Российский педиатрический журнал. 2014; 17(3): 9-16.Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Сурков А.Н., Потапов А.С., Гундобина О.С. и др. Комплексная ультразвуковая диагностика в оценке паренхимы печени и стадий фиброза у детей с аутоиммунным гепатитом. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(1): 4-8. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19(1)-4-8Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Сурков А.Н., Потапов А.С., Гундобина О.С. и др. Комплексная ультразвуковая диагностика в оценке паренхимы печени и стадий фиброза у детей с аутоиммунным гепатитом. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(1): 4-8. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19(1)-4-8Сурков А.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Потапов А.С., Туманова Е.Л. Динамика маркеров фиброзирования при хронических болезнях печени у детей. Российский педиатрический журнал. 2009; 12(3): 23-6.Сурков А.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Потапов А.С., Туманова Е.Л. Динамика маркеров фиброзирования при хронических болезнях печени у детей. Российский педиатрический журнал. 2009; 12(3): 23-6.Agbim U., Asrani S.K. Non-invasive assessment of liver fibrosis and prognosis: an update on serum and elastography markers. Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 13(4): 361-74. https://doi.org/10.1080/17474124.2019.1579641Agbim U., Asrani S.K. Non-invasive assessment of liver fibrosis and prognosis: an update on serum and elastography markers. Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 13(4): 361-74. https://doi.org/10.1080/17474124.2019.1579641Nielsen M.J., Villesen I.F., Gudmann N.S., Leeming D.J., Krag A., Karsdal M.A., et al. Serum markers of type III and IV procollagen processing predict recurrence of fibrosis in liver transplanted patients. Sci. Rep. 2019; 9(1): 14857. https://doi.org/10.1038/s41598-019-51394-4Nielsen M.J., Villesen I.F., Gudmann N.S., Leeming D.J., Krag A., Karsdal M.A., et al. Serum markers of type III and IV procollagen processing predict recurrence of fibrosis in liver transplanted patients. Sci. Rep. 2019; 9(1): 14857. https://doi.org/10.1038/s41598-019-51394-4Krawczyk M., Zimmermann S., Hess G., Holz R., Dauer M., Raedle J., et al. Panel of three novel serum markers predicts liver stiffness and fibrosis stages in patients with chronic liver disease. PLoS One. 2017; 12(3): e0173506. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0173506Krawczyk M., Zimmermann S., Hess G., Holz R., Dauer M., Raedle J., et al. Panel of three novel serum markers predicts liver stiffness and fibrosis stages in patients with chronic liver disease. PLoS One. 2017; 12(3): e0173506. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0173506Miranda A.S., E Silva A.C.S. Serum levels of angiotensin converting enzyme as a biomarker of liver fibrosis. World J. Gastroenterol. 2017; 23(48): 8439-42. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i48.8439Miranda A.S., E Silva A.C.S. Serum levels of angiotensin converting enzyme as a biomarker of liver fibrosis. World J. Gastroenterol. 2017; 23(48): 8439-42. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i48.8439Chen S.H., Wan Q.S., Wang T., Zhang K.H. Fluid biomarkers for predicting the prognosis of liver cirrhosis. BioMed Res. Int. 2020; 2020: 7170457. https://doi.org/10.1155/2020/7170457Chen S.H., Wan Q.S., Wang T., Zhang K.H. Fluid biomarkers for predicting the prognosis of liver cirrhosis. BioMed Res. Int. 2020; 2020: 7170457. https://doi.org/10.1155/2020/7170457Nassef Y.E., Shady M.M.A., Gala E.M., Hamed M.A. Performance of diagnostic biomarkers in predicting liver fibrosis among hepatitis C virus-infected Egyptian children. Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 2013; 108(7): 887-93. https://doi.org/10.1590/0074-0276130139Nassef Y.E., Shady M.M.A., Gala E.M., Hamed M.A. Performance of diagnostic biomarkers in predicting liver fibrosis among hepatitis C virus-infected Egyptian children. Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 2013; 108(7): 887-93. https://doi.org/10.1590/0074-0276130139Mc Hutchison J.G., Blau L.M., de Medina M., Craig J.R., Conrad A., Schiff E.R., et al. Measurement of serum hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis C and its relationship to liver histology. Consensus Interferon Study Group. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000; 45(8): 945-51. https://doi.org/10.1046/j.1440-1746.2000.02233.xMc Hutchison J.G., Blau L.M., de Medina M., Craig J.R., Conrad A., Schiff E.R., et al. Measurement of serum hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis C and its relationship to liver histology. Consensus Interferon Study Group. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000; 45(8): 945-51. https://doi.org/10.1046/j.1440-1746.2000.02233.xNielsen M.J., Kazankov K., Leeming D.J., Karsdal M.A., Krag A., Barrera F., et al. Markers of collagen remodeling detect clinically significant fibrosis in chronic hepatitis C patients. PLoS One. 2010; 10(9): e0137302. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0137302Nielsen M.J., Kazankov K., Leeming D.J., Karsdal M.A., Krag A., Barrera F., et al. Markers of collagen remodeling detect clinically significant fibrosis in chronic hepatitis C patients. PLoS One. 2010; 10(9): e0137302. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0137302Gressner O.A., Weiskirchen R., Gressner A.M. Biomarkers of liver fibrosis: clinical translation of molecular pathogenesis or based on liver dependent malfunction tests. Clin. Chim. Acta. 2007; 381(2): 107-13. https://doi.org/10.1016/j.cca.2007.02.038Gressner O.A., Weiskirchen R., Gressner A.M. Biomarkers of liver fibrosis: clinical translation of molecular pathogenesis or based on liver dependent malfunction tests. Clin. Chim. Acta. 2007; 381(2): 107-13. https://doi.org/10.1016/j.cca.2007.02.038Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology. 2012; 142(6): 1293-302. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.02.017Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology. 2012; 142(6): 1293-302. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.02.017Jarcuska P., Janicko M., Veseliny E., Jarcuka P., Skladany L. Circulating markers of liver fibrosis progression. Clin. Chim. Acta. 2010; 411(15,16): 1009-17. https://doi.org/10.4155/fsoa-2017-0083Jarcuska P., Janicko M., Veseliny E., Jarcuka P., Skladany L. Circulating markers of liver fibrosis progression. Clin. Chim. Acta. 2010; 411(15,16): 1009-17. https://doi.org/10.4155/fsoa-2017-0083Wang Y., Pan W., Zhao D., Chen Y., Chen X., Xia H. Diagnostic value of serum procollagen III N-terminal peptide for liver fibrosis in infantile cholestasis. Front. Pediatr. 2020; 8: 131. https://doi.org/10.3389/fped.2020.00131Wang Y., Pan W., Zhao D., Chen Y., Chen X., Xia H. Diagnostic value of serum procollagen III N-terminal peptide for liver fibrosis in infantile cholestasis. Front. Pediatr. 2020; 8: 131. https://doi.org/10.3389/fped.2020.00131Cequera A., Garcia M.C., Leon M. Biomarkers for liver fibrosis: advances, advantages and disadvantages. Rev. Gastroenterol. Mex. 2014; 79(3): 187-99. https://doi.org/10.1016/j.rgmxen.2014.07.001 (in Spanish)Cequera A., Garcia M.C., Leon M. Biomarkers for liver fibrosis: advances, advantages and disadvantages. Rev. Gastroenterol. Mex. 2014; 79(3): 187-99. https://doi.org/10.1016/j.rgmxen.2014.07.001 (in Spanish)Orasan O.H., Ciulei G., Cozma A., Sava M., Dumitrascu D.L. Hyaluronic acid as a biomarker of fibrosis in chronic liver diseases of different etiologies. Clujul Med. 2016; 89(1): 24-31. https://doi.org/10.15386/cjmed-554Orasan O.H., Ciulei G., Cozma A., Sava M., Dumitrascu D.L. Hyaluronic acid as a biomarker of fibrosis in chronic liver diseases of different etiologies. Clujul Med. 2016; 89(1): 24-31. https://doi.org/10.15386/cjmed-554Tsuji Y., Namisaki T., Kaji K., Takaya H., Nakanishi K., Sato S., et al. Comparison of serum fibrosis biomarkers for diagnosing significant liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B. Exp. Ther. Med. 2020; 20(2): 985-95. https://doi.org/10.3892/etm.2020.8798Tsuji Y., Namisaki T., Kaji K., Takaya H., Nakanishi K., Sato S., et al. Comparison of serum fibrosis biomarkers for diagnosing significant liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B. Exp. Ther. Med. 2020; 20(2): 985-95. https://doi.org/10.3892/etm.2020.8798Liao Y., Gong J., Zhou W., Dong H., Liang J., Luo M., et al. Serum liver fibrosis markers discriminate significant liver inflammation in chronic hepatitis B patients with normal or near-normal alanine aminotransferase. J. Med. Virol. 2019; 91(4): 642-9. https://doi.org/10.1002/jmv.25364Liao Y., Gong J., Zhou W., Dong H., Liang J., Luo M., et al. Serum liver fibrosis markers discriminate significant liver inflammation in chronic hepatitis B patients with normal or near-normal alanine aminotransferase. J. Med. Virol. 2019; 91(4): 642-9. https://doi.org/10.1002/jmv.25364Qi X., Li H., Chen J., Xia C., Peng Y., Dai J., et al. Serum liver fibrosis markers for predicting the presence of gastroesophageal varices in liver cirrhosis: a retrospective cross-sectional study. Gastroenterol. Res. Pract. 2015; 2015: 274534. https://doi.org/10.1155/2015/274534Qi X., Li H., Chen J., Xia C., Peng Y., Dai J., et al. Serum liver fibrosis markers for predicting the presence of gastroesophageal varices in liver cirrhosis: a retrospective cross-sectional study. Gastroenterol. Res. Pract. 2015; 2015: 274534. https://doi.org/10.1155/2015/274534Qi X., Liu X., Zhang Y., Hou Y., Ren L., Wu C., et al. Serum liver fibrosis markers in the prognosis of liver cirrhosis: a prospective observational study. Med. Sci. Monit. 2016; 22: 2720-30. https://doi.org/10.12659/MSM.900441Qi X., Liu X., Zhang Y., Hou Y., Ren L., Wu C., et al. Serum liver fibrosis markers in the prognosis of liver cirrhosis: a prospective observational study. Med. Sci. Monit. 2016; 22: 2720-30. https://doi.org/10.12659/MSM.900441Zhu C., Qi X., Li H., Peng Y., Dai J., Chen J., et al. Correlation of serum liver fibrosis markers with severity of liver dysfunction in liver cirrhosis: a retrospective cross-sectional study. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8(4): 5989-98Zhu C., Qi X., Li H., Peng Y., Dai J., Chen J., et al. Correlation of serum liver fibrosis markers with severity of liver dysfunction in liver cirrhosis: a retrospective cross-sectional study. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8(4): 5989-98

The authors declare that there are no conflicts of interest present.