rospedРоссийский педиатрический журнал имени М.Я. СтуденикинаM.Ya. Studenikin Russian Pediatric JournalФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России10.46563/1560-9561-2022-25-1-18-22heyhgwrosped-345Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL INVESTIGATIONSПрофиль безопасности применения онасемногена абепарвовека у детей со спинальной мышечной атрофиейSafety profile of onasemnogene abeparvovec in children with spinal muscular atrophyhttps://orcid.org/0000-0002-9562-3774КузенковаЛюдмила МихайловнаKuzenkovaLyudmila M.

Проф., доктор мед. наук, начальник центра психоневрологии, зав. отделением психоневрологии и психосоматической патологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России.

e-mail: kuzenkova@nczd.ru

MD, PhD, DSci., professor, Head of the Center for Psychoneurology, Head of the Department of Psychoneurology and Psychosomatic Pathology at the National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation.

e-mail: kuzenkova@nczd.ru

kuzenkova@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8381-8793УвакинаЕвгения ВладимировнаUvakinaEvgeniya V.

Врач-невролог, отделение психоневрологии и психосоматической патологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России.

e-mail: uvakina.ev@nczd.ru

uvakina.ev@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9697-500XПоповичСофия ГеоргиевнаPopovichSofiya G.

Мл. науч. сотр. лаб. нервных болезней ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России.

e-mail: popovich.sg@nczd.ru

popovich.sg@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6415-156XПодклетноваТатьяна ВладимировнаPodkletnovaTatyana V.

Канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. нервных болезней ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России.

e-mail: podkletnova@nczd.ru

podkletnova@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8032-6665НежельскаяАлександра АлександровнаNezhelskayaAleksandra A.

Врач-невролог, отделение психоневрологии и психосоматической патологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России.

e-mail: nezhelskaia.aa@nczd.ru

nezhelskaia.aa@nczd.ruАбдуллаеваЛуизат МуслимовнаAbdullaevaLuizat M.

Врач-невролог, отд. психоневрологии и психосоматической патологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России.

e-mail: dr.abdulllaeva@gmail.com

dr.abdulllaeva@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7893-1863ФисенкоДарья АндреевнаFisenkoDarya A.

Врач-ординатор ЦКБ РАН.

e-mail: fisenko.daria@mail.ru

fisenko.daria@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0657-8076НайденкоАлена ВалерьевнаNaidenkoAlena V.

Лаборант лаб. редких наследственных болезней у детей ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России.

e-mail: avk458@inbox.ru

avk458@inbox.ruФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Center for Children’s HealthRussian Federation2022111020232511822Copyright © Кузенкова Л.М., Увакина Е.В., Попович С.Г., Подклетнова Т.В., Нежельская А.А., Абдуллаева Л.М., Фисенко Д.А., Найденко А.В., 20232023Кузенкова Л.М., Увакина Е.В., Попович С.Г., Подклетнова Т.В., Нежельская А.А., Абдуллаева Л.М., Фисенко Д.А., Найденко А.В.Kuzenkova L.M., Uvakina E.V., Popovich S.G., Podkletnova T.V., Nezhelskaya A.A., Abdullaeva L.M., Fisenko D.A., Naidenko A.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rosped.ru/jour/article/view/345Цель

Цель. Определить профиль безопасности применения генозаместительной терапии препаратом онасемноген абепарвовек (Золгенсма®; ОА) у детей со спинальной мышечной атрофией (СМА) в реальной клинической практике.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включены 30 детей с СМА, которым в период с декабря 2020 г. по декабрь 2021 г. в Центре детской психоневрологии была проведена генозаместительная терапия ОА. В исследование включены дети с подтверждённым молекулярно-генетическими методами диагнозом СМА при количестве копий гена SMN2 не более 3 и отсутствием антител к аденоассоциированному вирусу 9-го серотипа. Профиль безопасности оценивали путём мониторинга клинико-лабораторных показателей состояния пациента после введения ОА. Уровень лабораторных отклонений оценивали согласно общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (CTCAE версия 5.0).

Результаты

Результаты. У 28 (93,3%) детей выявлено хотя бы одно клиническое событие, связанное с введением ОА: гипертермия — у 24 (80%) детей, тошнота и рвота — у 18 (60%), снижение аппетита — у 20 (66,7%), нарушение стула — у 4 (13,3%). В общем анализе крови выявлены тромбоцитопения и моноцитоз у 22 (73,3%) детей, нейтропения — у 12 (40%). Повышение уровня трансаминаз отмечено у всех детей, 1 степень по CTCAE выявлена у 15 (50%) детей, 2 степень — у 7 (23,3%), 3 степень — у 6 (20%), 4 степень — у 2 (6,7%). Детям с 3 степенью по СТСАЕ требовалась коррекция дозы преднизолона до 2 мг/кг/сут в течение 2–4 нед. Снижение протромбинового времени отмечено у 14 (46,6%) детей. Повышение уровня тропонина I выявлено у 4 (13,3%) детей. Во всех случаях развития серьёзных нежелательных явлений по лабораторным показателям клиническое состояние детей оставалось стабильным. Средняя длительность приёма преднизолона составила 17,8 ± 6,6 нед.

Заключение

Заключение. Представлен профиль безопасности ОА в клинической практике у детей с СМА.

Участие авторов

Участие авторов:Кузенкова Л.М., Увакина Е.В., Попович С.Г., Подклетнова Т.В. — концепция и дизайн исследования;Нежельская А.А., Абдуллаева Л.М., Фисенко Д.А., Найденко А.В. — сбор и обработка материала; Кузенкова Л.М., Увакина Е.В., Попович С.Г., Подклетнова Т.В. — написание текста; Кузенкова Л.М. — редактирование. Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех ее частей.

Финансирование

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 10

Поступила 10.02.2022Принята в печать 17.02.2022Опубликована 15.03.2022

Goal

Goal. To evaluate the safety profile of onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®) gene therapy in children with spinal muscular atrophy (SMA) in real clinical practice.

Materials and methods

Materials and methods. The study included 30 SMA children who underwent gene replacement therapy with onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®) from December 2020 to December 2021 at the Center for Pediatric Psychoneurology. All children had a diagnosis of SMA confirmed by molecular genetic methods, with no more than 3 copies of the SMN2 gene and the absence of antibodies to the adeno-associated virus serotype 9. The safety profile was assessed by monitoring the clinical and laboratory data of the patients after administration of onasemnogene abeparvovec. Clinical events included all changes in the child’s condition that could be associated with the administration of the drug (hyperthermia, decreased appetite, nausea, vomiting, stool disorders). Laboratory assessment included monitoring of complete blood count, biochemical blood tests, blood coagulation indices. The degree of laboratory changes was estimated according to common terminology criteria for adverse events (CTCAE version 5.0).

Results

Results. The safety profile of the drug Zolgensma® was studied in 30 children aged from 3 to 39 months, with a weight of 5.2 kg to 14.2 kg.

Twenty-eight (93

Twenty-eight (93.3%) children had at least one clinical event associated with the administration of the drug. Hyperthermia was observed in 24 (80%) children, nausea and vomiting in 18 (60%) children, decreased appetite in 20 (66.7%) children, stool changes in 4 (13.3%) children. Monitoring of laboratory indices revealed thrombocytopenia and monocytosis in twenty-two (73.3%) children and neutropenia in twelve (40%) children in the general blood test. An increase in the level of transaminases was noted in all children, the CTCAE grade 1 was detected in fifteen (50%) children, the CTCAE grade 2 in 7 (23.3%) children, CTCAE grade 3 in 6 (20%) children, CTCAE grade 4 in 2 (6.7%) children. Children with CTCAE grade 3 required correction of the prednisone dose up 2 mg/kg per day for 2-4 weeks. Two children with CTCAE grade 4 required pulse therapy with methylprednisolone at a dose of 30 mg/kg per day. Regardless of the level of transaminases, no change in the level of total and direct bilirubin was observed in any case. A decrease in prothrombin time was observed in 14 (46.6%) children. An increase in the level of troponin I was detected in four (13.3%) children. In all cases of serious adverse events, according to laboratory indices, the clinical condition of the children remained stable. The average duration of prednisone intake was 17.8 ± 6.6 weeks.

Conclusion

Conclusion. The safety profile of the drug onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®) in real clinical practice in children with SMA is presented.

Contributions

Contributions:Kuzenkova L.M., Uvakina E.V., Popovich S.G., Podkletnova T.V. — concept and design of the research; Nezhelskaya A.A., Abdullaeva L.M., Fisenko D.A., Naidenko A.V. — collection and processing of materials; Kuzenkova L.M., Uvakina E.V., Popovich S.G., Podkletnova T.V. — text writing; Kuzenkova L.M. — editing. Аll co-authors — аpproval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all its parts.

Acknowledgment

Acknowledgment. The study had no sponsorship.

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Received

Received: February 10, 2022Accepted: February 17, 2022Published: March 15, 2022

спинальная мышечная атрофиядетионасемноген абепарвовекЗолгенсма®генная терапиябезопасностьпобочные эффектыspinal muscular atrophychildrenonasemnogene abeparvovecZolgensmagene therapysafetyside effectsReferencesD’Amico A., Mercuri E., Tiziano F.D., Bertini E. Spinal muscular atrophy. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6: 71. https://doi.org/10.1186/1750-1172-6-71D’Amico A., Mercuri E., Tiziano F.D., Bertini E. Spinal muscular atrophy. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6: 71. https://doi.org/10.1186/1750-1172-6-71Brzustowicz L.M., Lehner T., Castilla L.H., Penchaszadeh G.K., Wilhelmsen K.C., Daniels R., et al. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2-13.3. Nature. 1990; 344(6266): 540-1. https://doi.org/10.1038/344540a0Brzustowicz L.M., Lehner T., Castilla L.H., Penchaszadeh G.K., Wilhelmsen K.C., Daniels R., et al. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2-13.3. Nature. 1990; 344(6266): 540–1. https://doi.org/10.1038/344540a0Bürglen L., Lefebvre S., Clermont O., Burlet P., Viollet L., Cruaud C., et al. Structure and organization of the human survival motor neurone (SMN) gene. Genomics. 1996; 32(3): 479-82. https://doi.org/10.1006/geno.1996.0147Bürglen L., Lefebvre S., Clermont O., Burlet P., Viollet L., Cruaud C., et al. Structure and organization of the human survival motor neurone (SMN) gene. Genomics. 1996; 32(3): 479–82. https://doi.org/10.1006/geno.1996.0147Lefebvre S., Bürglen L., Reboullet S., Clermont O., Burlet P., Viollet L., et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell. 1995; 80(1): 155-65. https://doi.org/10.1016/0092-8674(95)90460-3Lefebvre S., Bürglen L., Reboullet S., Clermont O., Burlet P., Viollet L., et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell. 1995; 80(1): 155–65. https://doi.org/10.1016/0092-8674(95)90460-3Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q. Российские клинические рекомендации. https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/593Proximal spinal muscular atrophy 5q. Russian clinical guidelines. [Proksimal’naya spinal’naya myshechnaya atrofiya 5q. Rossiyskie klinicheskie rekomendatsii]. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/593_1 (In Russian)Finkel R.S., McDermott M.P., Kaufmann P., Darras B.T., Chung W.K., Sproule D.M., et al. Observational study of spinal muscular atrophy type I and implications for clinical trials. Neurology. 2014; 83(9): 810-7. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000000741Finkel R.S., McDermott M.P., Kaufmann P., Darras B.T., Chung W.K., Sproule D.M., et al. Observational study of spinal muscular atrophy type I and implications for clinical trials. Neurology. 2014; 83(9): 810–7. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000000741Schorling D.C., Pechmann A., Kirschner J. Advances in Treatment of Spinal Muscular Atrophy - New Phenotypes, New Challenges, New Implications for Care. J Neuromuscul Dis. 2020; 7(1): 1-13. https://doi.org/10.3233/JND-190424Schorling D.C., Pechmann A., Kirschner J. Advances in Treatment of Spinal Muscular Atrophy - New Phenotypes, New Challenges, New Implications for Care. J Neuromuscul Dis. 2020; 7(1): 1–13. https://doi.org/10.3233/JND-190424Ramdas S., Servais L. New treatments in spinal muscular atrophy: an overview of currently available data. Expert Opin Pharmacother. 2020; 21(3): 307-15. https://doi.org/10.1080/14656566.2019.1704732Ramdas S., Servais L. New treatments in spinal muscular atrophy: an overview of currently available data. Expert Opin Pharmacother. 2020; 21(3): 307–15. https://doi.org/10.1080/14656566.2019.1704732Kichula E.A., Proud C.M., Farrar M.A., Kwon J.M., Saito K., Desguerre I., et al. Expert recommendations and clinical considerations in the use of onasemnogene abeparvovec gene therapy for spinal muscular atrophy. Muscle Nerve. 2021; 64(4): 413-27. https://doi.org/10.1002/mus.27363Kichula E.A., Proud C.M., Farrar M.A., Kwon J.M., Saito K., Desguerre I., et al. Expert recommendations and clinical considerations in the use of onasemnogene abeparvovec gene therapy for spinal muscular atrophy. Muscle Nerve. 2021; 64(4): 413–27. https://doi.org/10.1002/mus.27363Mendell J.R., Al-Zaidy S., Shell R., Arnold W.D., Rodino-Klapac L.R., Prior T.W., et al. Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med. 2017; 377(18): 1713-22. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1706198Mendell J.R., Al-Zaidy S., Shell R., Arnold W.D., Rodino-Klapac L.R., Prior T.W., et al. Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med. 2017; 377(18): 1713–22. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1706198Day J., Chiriboga C.A., Crawford T., Darras B., Finkel R., Connolly A. et al. Onasemnogene Abeparvovec-xioi Gene Therapy for Spinal Muscular Atrophy Type 1 (SMA1): Phase 3 US Study (STR1VE) Update Oral presentation at MDA congress, Gene therapy session, 25.03.2020, https://mdaconference.org/node/929Day J., Chiriboga C.A., Crawford T., Darras B., Finkel R., Connolly A. et al. Onasemnogene Abeparvovec-xioi Gene Therapy for Spinal Muscular Atrophy Type 1 (SMA1): Phase 3 US Study (STR1VE) Update Oral presentation at MDA congress, Gene therapy session, 25.03.2020, https://mdaconference.org/node/929Mercuri E., Muntoni F., Baranello G., Masson R., Boespflug-Tanguy O., Bruno C., et al. STR1VE-EU study group. Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy type 1 (STR1VE-EU): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2021; 20(10): 832-41. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00251-9Mercuri E., Muntoni F., Baranello G., Masson R., Boespflug-Tanguy O., Bruno C., et al. STR1VE-EU study group. Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy type 1 (STR1VE-EU): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2021; 20(10): 832–41. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00251-9Weiß C., Ziegler A., Becker L.L., Johannsen J., Brennenstuhl H., Schreiber G., et al. Gene replacement therapy with onasemnogene abeparvovec in children with spinal muscular atrophy aged 24 months or younger and bodyweight up to 15 kg: an observational cohort study. Lancet Child Adolesc Health. 2022; 6(1): 17-27. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(21)00287-XWeiß C., Ziegler A., Becker L.L., Johannsen J., Brennenstuhl H., Schreiber G., et al. Gene replacement therapy with onasemnogene abeparvovec in children with spinal muscular atrophy aged 24 months or younger and bodyweight up to 15 kg: an observational cohort study. Lancet Child Adolesc Health. 2022; 6(1): 17–27. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(21)00287-XMatesanz S.E., Battista V., Flickinger J., Jones J.N., Kichula E.A. Clinical experience with gene therapy in older patients with spinal muscular atrophy. Pediatr Neurol. 2021; 118: 1-5. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2021.01.012Matesanz S.E., Battista V., Flickinger J., Jones J.N., Kichula E.A. Clinical experience with gene therapy in older patients with spinal muscular atrophy. Pediatr Neurol. 2021; 118: 1–5. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2021.01.012Waldrop M.A., Karingada C., Storey M.A., Powers B., Iammarino M.A., Miller N.F., et al. Gene therapy for spinal muscular atrophy: Safety and early outcomes. Pediatrics. 2020; 146(3): e20200729. https://doi.org/10.1542/peds.2020-0729Waldrop M.A., Karingada C., Storey M.A., Powers B., Iammarino M.A., Miller N.F., et al. Gene therapy for spinal muscular atrophy: Safety and early outcomes. Pediatrics. 2020; 146(3): e20200729. https://doi.org/10.1542/peds.2020-0729Артемьева С.Б., Папина Ю.О., Шидловская О.А., Монахова А.В., Влодавец Д.В. Опыт применения генозаместительной терапии препаратом Золгенсма® (онасемноген абепарвовек) в реальной клинической практике в России. Нервномышечные болезни. 2022; 12(1): 29-38. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2022-12-1-29-38Artemyeva S.B., Papina Yu.O., Shidlovskaya O.A., Monakhova A.V., Vlodavets D.V. Experience of using hormone replacement therapy with Zolgensma® (onasemnogen abeparvovek) in real clinical practice in Russia. Nervnomishechnye bolezni. 2022; 12(1): 29–38. (In Russian) https://doi.org/10.17650/2222‑8721‑2022‑12‑1‑29‑38Невмержицкая К.С., Сапего Е.Ю., Морозова Д.А. Краткосрочная безопасность и эффективность онасемноген абепарвовека у 10 пациентов со спинальной мышечной атрофией: когортное исследование. Вопросы современной педиатрии. 2021; 20(6S): 589-94. https://doi.org/10.15690/vsp.v20i6S.2367Nevmerzhitskaya K.S., Sapega E.Yu., Morozova D.A. Short-term safety and efficacy of onasemnogen abeparvovek in 10 patients with spinal muscular atrophy: a cohort study. Voprosy sovremennoy terapii. 2021; 20(6S): 589–94. (In Russian). https://doi.org/10.15690/vsp.v20i6S.2367

The authors declare that there are no conflicts of interest present.