rospedРоссийский педиатрический журнал имени М.Я. СтуденикинаM.Ya. Studenikin Russian Pediatric JournalФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России10.46563/1560-9561-2021-24-6-381-388vxqgwjrosped-392Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL INVESTIGATIONSОсобенности врождённого и инфантильного нефротического синдрома у российских детейFeatures of congenital and infantile nephrotic syndrome in Russian childrenhttps://orcid.org/0000-0003-1615-2044МиловановаАнастасия МихайловнаMilovanovaAnastasiia M.

Врач-нефролог ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России

e-mail: milovanova.am@nczd.ru

MD, nephrologist, National Medical Research Center for Children’s Health, Moscow, 119991, Russian Federation

e-mail: milovanova.am@nczd.ru

milovanova.am@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3131-331XАнаньинПетр ВладимировичAnaninPetr V.

Канд. мед. наук, врач-нефролог, ст. науч. сотр. лаб. разработки новых технологий диагностики и лечения болезней детского возраста, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России

e-mail: ananin@nczd.ru

ananin@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3308-3039ВашуринаТатьяна ВалериевнаVashurinaTatiana V.

Канд. мед. наук, врач-нефролог, ст. науч. сотр. лаб. разработки новых технологий диагностики и лечения болезней детского возраста, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава Росси

e-mail: vashurina@nczd.ru

vashurina@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5010-0956ЗробокОльга ИсофатовнаZrobokOlga I.

Канд. мед. наук, врач-нефролог, ст. науч. сотр. лаб. разработки новых технологий диагностики и лечения болезней детского возраста, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России

e-mail: zrobok@nczd.ru

zrobok@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8849-5022РяпосоваАлла БорисовнаRyaposovaAlla B.

Канд. мед. наук, врач-нефролог, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России

e-mail: ryaposova.ab@nczd.ru

ryaposova.ab@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6648-2063ПушковАлександр АлексеевичPushkovAlexandr A.

Канд. биол. наук, вед. науч. сотр. лаб. медицинской геномики, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России

e-mail: pushkov.aa@nczd.ru

pushkov.aa@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4885-4171СавостьяновКирилл ВикторовичSavostyanovKirill V.

Доктор биол. наук, начальник лаб. медицинской геномики, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России

e-mail: savostyanov.kv@nczd.ru

savostyanov.kv@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6301-9313ЦыгинАлексей НиколаевичTsyginAlexey N.

Доктор мед. наук, проф., руководитель НИИ детской нефроурологии, зав. нефрологическим отд-нием, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России

e-mail: a_tsygin@mail.ru

a_tsygin@mail.ruФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава РоссииNational Medical Research Center for Children’s Health202120022024246381388Copyright © Милованова А.М., Ананьин П.В., Вашурина Т.В., Зробок О.И., Ряпосова А.Б., Пушков А.А., Савостьянов К.В., Цыгин А.Н., 20242024Милованова А.М., Ананьин П.В., Вашурина Т.В., Зробок О.И., Ряпосова А.Б., Пушков А.А., Савостьянов К.В., Цыгин А.Н.Milovanova A.M., Ananin P.V., Vashurina T.V., Zrobok O.I., Ryaposova A.B., Pushkov A.A., Savostyanov K.V., Tsygin A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rosped.ru/jour/article/view/392Введение

Введение. Нефротический синдром (НC) с дебютом на 1-м году жизни является одной из актуальных проблем детской нефрологии из-за неэффективности иммуносупрессивной терапии и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП). В основе врождённого (ВНС) и инфантильного (ИНС) НС лежит генетически обусловленная патология подоцитов, своевременная верификация которой позволяет избежать заведомо неэффективного лечения и способствует прогнозированию исходов.

Цель — определить клинические и молекулярно-генетические характеристики ВНС и ИНС у детей в России.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено молекулярно-генетическое тестирование 99 детей с дебютом НС на 1-м году жизни.

Результаты

Результаты. У детей с ВНС и ИНС генетическая причина заболевания верифицирована в 85% случаев. Превалировали нуклеотидные варианты в генах NPHS1, NPHS2, WT1. Выявлены мажорные для российских детей нуклеотидные варианты. Дети с НС с ранним возрастом дебюта оказались резистентны к терапии ингибиторами кальциневрина, что следует учитывать при выборе тактики лечения.

Заключение

Заключение. Впервые установлена генетическая структура НС с ранним дебютом у детей в России. Проведён анализ эффективности терапии ингибиторами кальциневрина и скорости прогрессирования ХБП у данных пациентов.

Участие авторов

Участие авторов:Милованова А.М., Цыгин А.Н., Савостьянов К.В. — концепция и дизайн исследования;Милованова А.М., Ананьин П.В. — сбор и обработка материала, статистическая обработка материала;Милованова А.М., Ананьин П.В., Вашурина Т.В. — написание текста;Пушков А.А., Зробок О.И., Ряпосова А.Б. — редактирование.Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 06

Поступила 06.12.2021Принята к печати 17.12.2021Опубликована 29.12.2021

 

 

Introduction

Introduction. Nephrotic syndrome (NS) with an onset in the first year of life is one of the actual problems in pediatric nephrology due to the limited therapeutic options, the ineffectiveness of immunosuppressive therapy, and inevitable progression to chronic kidney disease (CKD). The basis of congenital NS (CNS) and infantile NS (INS) is a genetically determined pathology of podocytes. The timely verification of such pathology allows avoiding ineffective therapy and helps to predict outcomes. Aim. To determine CNS and INS’s clinical and molecular genetic characteristics in Russian children.

Materials and methods

Materials and methods. This study performed molecular genetic testing of 99 children with an early onset of NS.

Results

Results. In children with CNS and INS, the genetic cause of the disease was verified in 85%. Causative nucleotide variants prevailed in the NPHS1, NPHS2, WT1 genes. It became possible to identify the significant nucleotide variants for the Russian group of children. Children with NS at an early age turned out to be resistant to therapy with calcineurin inhibitors, which should be considered when choosing therapy tactics.

Conclusion

Conclusion. We detected the genetic structure of congenital and infantile NS in the Russian Federation during the study. We analyzed the effectiveness of therapy with calcineurin inhibitors and the rate of CKD progression in this group.

Contribution

Contribution:Milovanova A.M., Tsygin A.N., Savostyanov K.V. — the concept and design of the study;Milovanova A.M., Ananin P.V. — collection and processing of material, statistical processing;Milovanova A.M., Ananin P.V., Vashurina T.V. — text writing;Pushkov A.A., Zrobok O.I., Ryaposova A.B. — editing.All co-authors — approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article.

Acknowledgement

Acknowledgement. The study had no sponsorship.

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Received

Received: December 06, 2021Accepted: December 17, 2021Published: December 29, 2021

 

 

детинефротический синдромврождённый нефротический синдроминфантильный нефротический синдромподоцитопатиягенетические структурыингибиторы кальциневринаchildrennephrotic syndromecongenital nephrotic syndromeinfantile nephrotic syndromepodocytopathygenetic nephrotic syndromecalcineurin inhibitorsReferencesTrautmann A., Lipska-Ziketkiewicz B.S., Schaefer F. Exploring the clinical and genetic spectrum of steroid resistant nephrotic syndrome: The PodoNet registry. Front. Pediatr. 2018; 6: 200. https://doi.org/10.3389/fped.2018.00200Trautmann A., Lipska-Ziketkiewicz B.S., Schaefer F. Exploring the clinical and genetic spectrum of steroid resistant nephrotic syndrome: The PodoNet registry. Front. Pediatr. 2018; 6: 200. https://doi.org/10.3389/fped.2018.00200Mekahli D., Liutkus A., Ranchin B., Yu A., Bessenay L., Girardin E., et al. Long-term outcome of idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome: a multicenter study. Pediatr. Nephrol. 2009; 24(8): 1525-32. https://doi.org/10.1007/s00467-009-1138-5Mekahli D., Liutkus A., Ranchin B., Yu A., Bessenay L., Girardin E., et al. Long-term outcome of idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome: a multicenter study. Pediatr. Nephrol. 2009; 24(8): 1525–32. https://doi.org/10.1007/s00467-009-1138-5Liu Y., Shi Y., Ren R., Xie J., Wang W., Chen N. Advanced therapeutics in focal and segmental glomerulosclerosis. Nephrology (Carlton). 2018; 23(Suppl. 4): 57-61. https://doi.org/10.1111/nep.13463Liu Y., Shi Y., Ren R., Xie J., Wang W., Chen N. Advanced therapeutics in focal and segmental glomerulosclerosis. Nephrology (Carlton). 2018; 23(Suppl. 4): 57–61. https://doi.org/10.1111/nep.13463Сладков Д.Г., Савостьянов К.В., Цыгин А.Н., Пушков А.А., Жанин И.С., Никитин А.Г. и др. Новый метод молекулярно-генетической диагностики стероидрезистентного нефротического синдрома. Медицинская генетика. 2016; 15(5): 38-41.Sladkov D.G., Savost’yanov K.V., Tsygin A.N., Pushkov A.A., Zhanin I.S., Nikitin A.G., et al. New method of molecular and genetic diagnostics of steroid-resistant nephrotic syndrome. Meditsinskaya genetika. 2016; 15(5): 38–41. (in Russian)Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS): (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019; 18(2): 3-23. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23Ryzhkova O.P., Kardymon O.L., Prokhorchuk E.B., Konovalov F.A., Maslennikov A.B., Stepanov V.A., et al. Guidelines for the interpretation of massive parallel sequencing variants (update 2018, v2). Meditsinskaya genetika. 2019; 18(2): 3–23. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23 (in Russian)Лойманн Э., Цыгин А.Н., Саркисян А.А. Детская нефрология: практическое руководство. М.: ЛитТера; 2010.Loymann E., Tsygin A.N., Sarkisyan A.A. Pediatric Nephrology: A Practical Guide [Detskaya nefrologiya: prakticheskoe rukovodstvo]. Moscow: LitTera; 2010. (in Russian)Kari J.A., Montini G., Bockenhauer D., Brennan E., Rees L., Trompeter R.S., et al. Clinico-pathological correlations of congenital and infantile nephrotic syndrome over twenty years. Pediatr. Nephrol. 2014; 29(11): 2173-80. https://doi.org/10.1007/s00467-014-2856-xKari J.A., Montini G., Bockenhauer D., Brennan E., Rees L., Trompeter R.S., et al. Clinico-pathological correlations of congenital and infantile nephrotic syndrome over twenty years. Pediatr. Nephrol. 2014; 29(11): 2173–80. https://doi.org/10.1007/s00467-014-2856-xBierzynska A., McCarthy H.J., Soderquest K., Sen E.S., Colby E., Ding W.Y., et al. Genomic and clinical profiling of a national nephrotic syndrome cohort advocates a precision medicine approach to disease management. Kidney Int. 2017; 91(4): 937-47. https://doi.org/10.1016/j.kint.2016.10.013Bierzynska A., McCarthy H.J., Soderquest K., Sen E.S., Colby E., Ding W.Y., et al. Genomic and clinical profiling of a national nephrotic syndrome cohort advocates a precision medicine approach to disease management. Kidney Int. 2017; 91(4): 937–47. https://doi.org/10.1016/j.kint.2016.10.013Machuca E., Benoit G., Nevo F., Tete M.G., Gribouval O., Pawtowski A., et al. Genotype-phenotype correlations in non-Finnish congenital nephrotic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 21(7): 1209-17. https://doi.org/10.1681/ASN.2009121309Machuca E., Benoit G., Nevo F., Tete M.G., Gribouval O., Pawtowski A., et al. Genotype-phenotype correlations in non-Finnish congenital nephrotic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 21(7): 1209–17. https://doi.org/10.1681/ASN.2009121309Hinkes B.G., Mucha B., Vlangos C.N., Gbadegesin R., Liu J., Hasselbacher K., et al. Nephrotic syndrome in the first year of life: two thirds of cases are caused by mutations in 4 Genes (NPHS1, NPHS2, WT1 and LAMB2). Pediatrics. 2007; 119(4): e907-19. https://doi.org/10.1542/peds.2006-2164Hinkes B.G., Mucha B., Vlangos C.N., Gbadegesin R., Liu J., Hasselbacher K., et al. Nephrotic syndrome in the first year of life: two thirds of cases are caused by mutations in 4 Genes (NPHS1, NPHS2, WT1 and LAMB2). Pediatrics. 2007; 119(4): e907–19. https://doi.org/10.1542/peds.2006-2164Sharief S.N., Hefni N.A., Alzahrani W.A., Nazer I.I., Bayazeed M.A., Alhasan K.A., et al. Genetics of congenital and infantile nephrotic syndrome. World J. Pediatr. 2019; 15(2): 198-203. https://doi.org/10.1007/s12519-018-00224-0Sharief S.N., Hefni N.A., Alzahrani W.A., Nazer I.I., Bayazeed M.A., Alhasan K.A., et al. Genetics of congenital and infantile nephrotic syndrome. World J. Pediatr. 2019; 15(2): 198–203. https://doi.org/10.1007/s12519-018-00224-0Trautmann A., Bodria M., Ozaltin F., Gheisari A., Melk A., Azocar M., et al. Spectrum of steroid-resistant and congenital nephrotic syndrome in children: the PodoNet registry cohort. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2015; 10(4): 592-600. https://doi.org/10.2215/CJN.06260614Trautmann A., Bodria M., Ozaltin F., Gheisari A., Melk A., Azocar M., et al. Spectrum of steroid-resistant and congenital nephrotic syndrome in children: the PodoNet registry cohort. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2015; 10(4): 592–600. https://doi.org/10.2215/CJN.06260614Sako M., Nakanishi K., Obana M., Yata N., Hoshii S., Takahashi S., et al. Analysis of NPHS1, NPHS2, ACTN4, and WT1 in Japanese patients with congenital nephrotic syndrome. Kidney Int. 2005; 67(4): 1248-55. https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2005.00202.xSako M., Nakanishi K., Obana M., Yata N., Hoshii S., Takahashi S., et al. Analysis of NPHS1, NPHS2, ACTN4, and WT1 in Japanese patients with congenital nephrotic syndrome. Kidney Int. 2005; 67(4): 1248–55. https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2005.00202.xMcCarthy H.J., Bierzynska A., Wherlock M., Ognjanovic M., Kerecuk L., Hegde S., et al. Simultaneous sequencing of 24 genes associated with steroid-resistant nephrotic syndrome. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013; 8(4): 637-48. https://doi.org/10.2215/CJN.07200712McCarthy H.J., Bierzynska A., Wherlock M., Ognjanovic M., Kerecuk L., Hegde S., et al. Simultaneous sequencing of 24 genes associated with steroid-resistant nephrotic syndrome. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013; 8(4): 637–48. https://doi.org/10.2215/CJN.07200712Tikhomirov E., Averyanova N., Bayazutdinova G., Voznesenskaya T., Tsygin A. Novel human pathological mutations. Gene symbol: NPHS2. Disease: steroid-resistant nephrotic syndrome. Hum. Genet. 2007; 122(5): 549. https://doi.org/10.1007/s00439-007-0423-2Tikhomirov E., Averyanova N., Bayazutdinova G., Voznesenskaya T., Tsygin A. Novel human pathological mutations. Gene symbol: NPHS2. Disease: steroid-resistant nephrotic syndrome. Hum. Genet. 2007; 122(5): 549. https://doi.org/10.1007/s00439-007-0423-2Bouchireb K., Boyer O., Gribouval O., Nevo F., Huynh-Cong E., Moriniere V., et al. PHS2 mutations in steroid-resistant nephrotic syndrome: a mutation update and the associated phenotypic spectrum. Hum. Mutat. 2014; 35(2): 178-86. https://doi.org/10.1002/humu.22485Bouchireb K., Boyer O., Gribouval O., Nevo F., Huynh-Cong E., Moriniere V., et al. PHS2 mutations in steroid-resistant nephrotic syndrome: a mutation update and the associated phenotypic spectrum. Hum. Mutat. 2014; 35(2): 178–86. https://doi.org/10.1002/humu.22485Lipska B.S., Balasz-Chmielewska I., Morzuch L., Wasielewski K., Vetter D., Borzecka H., et al. Mutational analysis in podocin-associated hereditary nephrotic syndrome in Polish patients: founder effect in the Kashubian population. J. Appl. Genet. 2013; 54(2): 327-33. https://doi.org/10.1007/s13353-013-0147-zLipska B.S., Balasz-Chmielewska I., Morzuch L., Wasielewski K., Vetter D., Borzecka H., et al. Mutational analysis in podocin-associated hereditary nephrotic syndrome in Polish patients: founder effect in the Kashubian population. J. Appl. Genet. 2013; 54(2): 327–33. https://doi.org/10.1007/s13353-013-0147-zKerti A., Csohány R., Szabó A., Árkossy O., Sallay P., Moriniére V., et al. NPHS2 p.V290M mutation in late-onset steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2013; 28(5): 751-7. https://doi.org/10.1007/s00467-012-2379-2Kerti A., Csohány R., Szabó A., Árkossy O., Sallay P., Moriniére V., et al. NPHS2 p.V290M mutation in late-onset steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2013; 28(5): 751–7. https://doi.org/10.1007/s00467-012-2379-2Karle S.M., Uetz B., Ronner V., Glaeser L., Hildebrandt F., Fuchshuber A. Novel mutations in NPHS2 detected in both familial and sporadic steroid-resistant nephrotic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13(2): 388-93. https://doi.org/10.1681/ASN.V132388Karle S.M., Uetz B., Ronner V., Glaeser L., Hildebrandt F., Fuchshuber A. Novel mutations in NPHS2 detected in both familial and sporadic steroid-resistant nephrotic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13(2): 388–93. https://doi.org/10.1681/ASN.V132388Cil O., Besbas N., Duzova A., Topaloglu R., Peco-Antić A., Korkmaz E., et al. Genetic abnormalities and prognosis in patients with congenital and infantile nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2015; 30(8): 1279-87. https://doi.org/10.1007/s00467-015-3058-xCil O., Besbas N., Duzova A., Topaloglu R., Peco-Antić A., Korkmaz E., et al. Genetic abnormalities and prognosis in patients with congenital and infantile nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2015; 30(8): 1279–87. https://doi.org/10.1007/s00467-015-3058-xOzaltin F., Heeringa S., Poyraz C.E., Bilginer Y., Kadayifcilar S., Besbas N., et al. Eye involvement in children with primary focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr. Nephrol. 2008; 23(3): 421-7. https://doi.org/10.1007/s00467-007-0695-8Ozaltin F., Heeringa S., Poyraz C.E., Bilginer Y., Kadayifcilar S., Besbas N., et al. Eye involvement in children with primary focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr. Nephrol. 2008; 23(3): 421–7. https://doi.org/10.1007/s00467-007-0695-8Büscher A.K., Beck B.B., Melk A., Hoefele J., Kranz B., Bamborschke D., et al. Rapid response to cyclosporin A and favorable renal outcome in nongenetic versus genetic steroid-resistant nephrotic syndrome. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2016; 11(2): 245-53. https://doi.org/10.2215/CJN.07370715Büscher A.K., Beck B.B., Melk A., Hoefele J., Kranz B., Bamborschke D., et al. Rapid response to cyclosporin A and favorable renal outcome in nongenetic versus genetic steroid-resistant nephrotic syndrome. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2016; 11(2): 245–53. https://doi.org/10.2215/CJN.07370715Faul C., Donnelly M., Merscher-Gomez S., Chang Y.H., Franz S., Delfgaauw J., et al. The actin cytoskeleton of kidney podocytes is a direct target of the antiproteinuric effect of cyclosporine A. Nat. Med. 2008; 14(9): 931-8. https://doi.org/10.1038/nm.1857Faul C., Donnelly M., Merscher-Gomez S., Chang Y.H., Franz S., Delfgaauw J., et al. The actin cytoskeleton of kidney podocytes is a direct target of the antiproteinuric effect of cyclosporine A. Nat. Med. 2008; 14(9): 931–8. https://doi.org/10.1038/nm.1857Gipson D.S., Trachtman H., Kaskel F.J., Greene T.H., Radeva M.K., Gassman J.J., et al. Clinical trial of focal segmental glomerulosclerosis in children and young adults. Kidney Int. 2011; 80(8): 868-78. https://doi.org/10.1038/ki.2011.195Gipson D.S., Trachtman H., Kaskel F.J., Greene T.H., Radeva M.K., Gassman J.J., et al. Clinical trial of focal segmental glomerulosclerosis in children and young adults. Kidney Int. 2011; 80(8): 868–78. https://doi.org/10.1038/ki.2011.195Sadowski C.E., Lovric S., Ashraf S., Pabst W.L., Gee H.Y., Kohl S., et al. A single-gene cause in 29.5% of cases of steroid-resistant nephrotic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2015; 26(6): 1279-89. https://doi.org/10.1681/ASN.2014050489Sadowski C.E., Lovric S., Ashraf S., Pabst W.L., Gee H.Y., Kohl S., et al. A single-gene cause in 29.5% of cases of steroid-resistant nephrotic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2015; 26(6): 1279–89. https://doi.org/10.1681/ASN.2014050489Klaassen I., Özgören B., Sadowski C.E., Möller K., van Husen M., Lehnhardt A., et al. Response to cyclosporine in steroid-resistant nephrotic syndrome: discontinuation is possible. Pediatr. Nephrol. 2015; 30(9): 1477-83. https://doi.org/10.1007/s00467-015-3109-3Klaassen I., Özgören B., Sadowski C.E., Möller K., van Husen M., Lehnhardt A., et al. Response to cyclosporine in steroid-resistant nephrotic syndrome: discontinuation is possible. Pediatr. Nephrol. 2015; 30(9): 1477–83. https://doi.org/10.1007/s00467-015-3109-3

The authors declare that there are no conflicts of interest present.