rospedРоссийский педиатрический журнал имени М.Я. СтуденикинаM.Ya. Studenikin Russian Pediatric JournalФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России10.46563/1560-9561-2024-27-1-34-39vuoexirosped-530Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL INVESTIGATIONSПолиморфные замены в генах фолатного цикла как предикторы гипергомоцистеинемииPolymorphic substitutions in folate cycle genes as predictors of hyperhomocysteinemia in childrenhttps://orcid.org/0000-0002-8586-1330СтрозенкоЛюдмила АнатольевнаStrozenkoLyudmila A.

Доктор мед. наук, проф. каф. пропедевтики детских болезней, директор Института педиатрии ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России

e-mail: strozen@mail.ru

Doctor of Medical Sciences, Director of the Institute of Pediatrics, Prof. of the Department of propaedeutics of children diseases, Altai State Medical University

e-mail: strozen@mail.ru

strozen@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7794-8129ПономаревВиктор СергеевичPonomarevViktor S.

Ассистент каф. факультетской педиатрии ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России

e-mail: ponomarev282094@gmail.com

ponomarev282094@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6284-1604ЛобановЮрий ФедоровичLobanovYuriy F.

Доктор мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики детских болезней ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России

e-mail: ped2@agmu.ru

ped2@agmu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3823-6276ДороховНиколай АлексеевичDorokhovNikolay A.

Канд. мед. наук, доцент, зав. каф. факультетской педиатрии ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России

e-mail: nik-dorokhov@mail.ru

nik-dorokhov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8328-4050СукмановаИрина АлександровнаSukmanovaIrina A.

Доктор мед. наук, проф., врач кардиолог высшей квалификационной категории КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер»

e-mail: vdovinai@yandex.ru

vdovinai@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0004-6321-3916ШевченкоКарина ИгоревнаShevchenkoKarina I.

Врач невролог первой квалификационной категории КГБУЗ «Краевая клиническая больница скорой медицинской помощи № 2»

e-mail: medicinabookbrain@gmail.com

medicinabookbrain@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3727-5481СкударновЕвгений ВасильевичSkudarnovEvgeniy V.

Доктор мед. наук, проф. каф. факультетской педиатрии ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России

e-mail: sev310@mail.ru

sev310@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0008-0370-371XСанинаОльга ОлеговнаSaninaOlga O.

Врач невролог высшей квалификационной категории КГБУЗ «Детская городская больница № 1», г. Барнаул

e-mail: olgperc@yandex.ru

olgperc@yandex.ruФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет»Altai State Medical UniversityКраевое ГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер»Altai Regional Cardiologic DispensaryКраевое ГБУЗ «Краевая клиническая больница скорой медицинской помощи № 2»Regional Clinical Hospital of Emergency Medical Care No. 2Краевое ГБУЗ «Детская городская больница № 1»Children Clinical Hospital No. 12024040420242713439Copyright © Строзенко Л.А., Пономарев В.С., Лобанов Ю.Ф., Дорохов Н.А., Сукманова И.А., Шевченко К.И., Скударнов Е.В., Санина О.О., 20242024Строзенко Л.А., Пономарев В.С., Лобанов Ю.Ф., Дорохов Н.А., Сукманова И.А., Шевченко К.И., Скударнов Е.В., Санина О.О.Strozenko L.A., Ponomarev V.S., Lobanov Y.F., Dorokhov N.A., Sukmanova I.A., Shevchenko K.I., Skudarnov E.V., Sanina O.O.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rosped.ru/jour/article/view/530Введение

Введение. Мутантные аллели генов ферментов фолатного цикла могут привести к значимым нарушениям его функции и различной тяжести патологии. Несколько дефектов этих генов приводят к тяжёлой гипергомоцистеинемии, самой распространённой формой которой является дефицит цистатионин-бета-синтазы В.

Цель

Цель: установить полиморфные замены в генах ферментов фолатного цикла, способствующие формированию гипергомоцистеинемии у детей.

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследован 271 ребёнок в возрасте 13–18 лет. Анализ генетических полиморфизмов фолатного цикла проводился молекулярно-генетическим методом. Количественное определение содержания гомоцистеина и фолиевой кислоты в крови выполнено методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах.

Результаты

Результаты. Частота аллеля Т гена MTHFR 677 была большей у подростков основной группы по сравнению с контролем (p = 0,043). Частота гомозиготного генотипа 66 АА гена MTRR у детей группы сравнения была значимо большей (p = 0,049), однако гетерозиготный генотип 66 AG гена MTRR значительно чаще выявлялся у подростков основной группы (p = 0,008). Средние концентрации гомоцистеина у детей основной группы составили 11,6 мкмоль/л, у подростков контрольной группы — 9,3 мкмоль/л (p = 0,021). Гипергомоцистеинемия выявлена у 217 (80,1%) детей основной группы и у 57 (49,6%) детей контрольной группы (p < 0,001). У детей основной группы определён исходный уровень фолатов в сыворотке крови. Средняя величина витамина В9 в крови детей основной группы составила 3,7 нг/мл, причём у 145 (53,5%) детей этот показатель был значительно снижен.

Заключение

Заключение. Низкий уровень фолиевой кислоты способствует повышению уровня гомоцистеина в плазме крови. Приём витамина В9 и витаминно-фолатных комплексов значительно снижает уровень гомоцистеина в плазме крови (p < 0,001).

Участие авторов

Участие авторов:Строзенко Л.А. — концепция, дизайн исследования;Пономарев В.С., Санина О.О., Сукманова И.А., Шевченко К.И. — сбор и обработка материала;Лобанов Ю.Ф., Скударнов Е.В. — редактирование;Дорохов Н.А. — написание текста.Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование

Финансирование. Данная работа выполнена в рамках гранта губернатора Алтайского края в сфере медицинской профилактики, реабилитации и здоровьесбережения населения.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 11

Поступила 11.01.2024Принята к печати 30.01.2024Опубликована 28.02.2024

 

 

Introduction

Introduction. Mutant alleles of genes of folate cycle enzymes can lead to the significant deterioration of its function and varying severity of pathology. Several defects in these genes lead to severe hyperhomocysteinemia, the most common form of which is a deficiency of cystathionine beta-synthase B.

Aim

Aim: to establish polymorphic substitutions in the genes of folate cycle enzymes that contribute to the formation of hyperhomocysteinemia in children.

Materials and methods

Materials and methods. Two hundred seventy one children aged of 13–18 years were examined. The analysis of genetic polymorphisms of the folate cycle was carried out using a molecular genetic method. Quantitative determination of the blood homocysteine and folic acid level was performed by chemiluminescent immunoassay on microparticles. Statistical data processing was carried out using Statistica 6.1 application programs (StatSoft Inc., USA).

Results

Results. The frequency of the T allele of the MTHFR 677 gene was revealed to be higher in adolescents of the main group compared with the control (p = 0.043). The frequency of the homozygous genotype 66 AA of the MTRR gene in children of the comparison group was significantly higher (p = 0.049), however, the heterozygous genotype 66 AG of the MTRR gene was significantly more often detected in adolescents of the main group (p = 0.008). The average concentrations of homocysteine in children of the main group were 11.6 mmol/L, in adolescents of the control group 9.3 mmol/L (p = 0.021). Hyperhomocysteinemia in children of the main group was detected in 217 (80.1%) adolescents, and in 57 (49.6%) children of the control group (p < 0.001). The baseline serum folate level was determined in the children of the main group. The average amount of vitamin B9 in the blood of children of the main group was 3.7 ng/ml, and in 145 (53.5%) children this indicator was significantly reduced.

Conclusion

Conclusion. Low levels of folic acid contribute to an increase in homocysteine in blood plasma. Taking vitamin B9 and vitamin folate complexes significantly reduces the level of homocysteine in blood plasma (p < 0.001).

Contribution

Contribution:Strozenko L.A. — concept, research design;Ponomarev V.S., Sanina O.O. Sukmanova I.A., Shevchenko K.I. — collection and processing of material;Lobanov Yu.F., Skudarnov E.V. — editing the text;Dorokhov N.A. — writing the text. All co-authors — approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article.

Acknowledgment

Acknowledgment. This work was carried out within the framework of a grant from the Governor of the Altai Territory in the field of medical prevention, rehabilitation and health protection of the population.

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Received

Received: January 11, 2024Accepted: January 30, 2024Published: February 28, 2024

детигомоцистеинфолиевая кислотафолатный циклгенетические полиморфизмыchildrenhomocysteinefolic acidfolate cyclegenetic polymorphismsReferencesMaron B.A., Loscalzo J. Homocysteine. Clin. Lab. Med. 2006; 26(3): 591–609. https://doi.org/10.1016/j.cll.2006.06.008Maron B.A., Loscalzo J. Homocysteine. Clin. Lab. Med. 2006; 26(3): 591–609. https://doi.org/10.1016/j.cll.2006.06.008Tseng F.C., Huang T.C. Using data mining technology to explore homocysteine at low levels. Medicine (Baltimore). 2021; 100(33): e26893. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000026893Tseng F.C., Huang T.C. Using data mining technology to explore homocysteine at low levels. Medicine (Baltimore). 2021; 100(33): e26893. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000026893Fowler B. Homocysteine: overview of biochemistry, molecular biology, and role in disease processes. Semin. Vasc. Med. 2005; 5(2): 77–86. https://doi.org/10.1055/s-2005-872394Fowler B. Homocysteine: overview of biochemistry, molecular biology, and role in disease processes. Semin. Vasc. Med. 2005; 5(2): 77–86. https://doi.org/10.1055/s-2005-872394Pushpakumar S., Kundu S., Sen U. Endothelial dysfunction: the link between homocysteine and hydrogen sulfide. Curr. Med. Chem. 2014; 21(32): 3662–72. https://doi.org/10.2174/0929867321666140706142335Pushpakumar S., Kundu S., Sen U. Endothelial dysfunction: the link between homocysteine and hydrogen sulfide. Curr. Med. Chem. 2014; 21(32): 3662–72. https://doi.org/10.2174/0929867321666140706142335Yoshitomi R., Nakayama K., Yamashita S., Kumazoe M., Lin T.A., Mei C.Y., et al. Plasma homocysteine concentration is associated with the expression level of folate receptor 3. Sci. Rep. 2020; 10(1): 10283. https://doi.org/10.1038/s41598-020-67288-9Yoshitomi R., Nakayama K., Yamashita S., Kumazoe M., Lin T.A., Mei C.Y., et al. Plasma homocysteine concentration is associated with the expression level of folate receptor 3. Sci. Rep. 2020; 10(1): 10283. https://doi.org/10.1038/s41598-020-67288-9Hiraoka M., Kagawa Y. Genetic polymorphisms and folate status. Congenit. Anom. (Kyoto). 2017; 57(5): 142–9. https://doi.org/10.1111/cga.12232Hiraoka M., Kagawa Y. Genetic polymorphisms and folate status. Congenit. Anom. (Kyoto). 2017; 57(5): 142–9. https://doi.org/10.1111/cga.12232Huemer M. When to measure plasma homocysteine and how to place it in context: The homocystinurias. J. Mother Child. 2020; 24(2): 39–46. https://doi.org/10.34763/jmotherandchild.20202402si.2016.000007Huemer M. When to measure plasma homocysteine and how to place it in context: The homocystinurias. J. Mother Child. 2020; 24(2): 39–46. https://doi.org/10.34763/jmotherandchild.20202402si.2016.000007Smulders Y.M., Blom H.J. The homocysteine controversy. J. Inherit. Metab. Dis. 2011; 34(1): 93–9. https://doi.org/10.1007/s10545-010-9151-1Smulders Y.M., Blom H.J. The homocysteine controversy. J. Inherit. Metab. Dis. 2011; 34(1): 93–9. https://doi.org/10.1007/s10545-010-9151-1Olteanu H., Munson T., Banerjee R. Differences in the efficiency of reductive activation of methionine synthase and exogenous electron acceptors between the common polymorphic variants of human methionine synthase reductase. Biochemistry. 2002; 41(45): 13378–85. https://doi.org/10.1021/bi020536sOlteanu H., Munson T., Banerjee R. Differences in the efficiency of reductive activation of methionine synthase and exogenous electron acceptors between the common polymorphic variants of human methionine synthase reductase. Biochemistry. 2002; 41(45): 13378–85. https://doi.org/10.1021/bi020536sZhu B.T. On the mechanism of homocysteine pathophysiology and pathogenesis: a unifying hypothesis. Histol. Histopathol. 2002; 17(4): 1283–91. https://doi.org/10.14670/HH-17.1283Zhu B.T. On the mechanism of homocysteine pathophysiology and pathogenesis: a unifying hypothesis. Histol. Histopathol. 2002; 17(4): 1283–91. https://doi.org/10.14670/HH-17.1283Cortese C., Motti C. MTHFR gene polymorphism, homocysteine and cardiovascular disease. Public Health Nutr. 2001; 4(2B): 493–7. https://doi.org/10.1079/phn2001159Cortese C., Motti C. MTHFR gene polymorphism, homocysteine and cardiovascular disease. Public Health Nutr. 2001; 4(2B): 493–7. https://doi.org/10.1079/phn2001159Raghubeer S., Matsha T.E. Methylenetetrahydrofolate (MTHFR), the one-carbon cycle, and cardiovascular risks. Nutrients. 2021; 13(12): 4562. https://doi.org/10.3390/nu13124562Raghubeer S., Matsha T.E. Methylenetetrahydrofolate (MTHFR), the one-carbon cycle, and cardiovascular risks. Nutrients. 2021; 13(12): 4562. https://doi.org/10.3390/nu13124562Colson N.J., Naug H.L., Nikbakht E., Zhang P., McCormack J. The impact of MTHFR 677 C/T genotypes on folate status markers: a meta-analysis of folic acid intervention studies. Eur. J. Nutr. 2017; 56(1): 247–60. https://doi.org/10.1007/s00394-015-1076-xColson N.J., Naug H.L., Nikbakht E., Zhang P., McCormack J. The impact of MTHFR 677 C/T genotypes on folate status markers: a meta-analysis of folic acid intervention studies. Eur. J. Nutr. 2017; 56(1): 247–60. https://doi.org/10.1007/s00394-015-1076-xTimizheva K.B., Ahmed A.A.M., Ait Aissa A., Aghajanyan A.V., Tskhovrebova L.V., Azova M.M. Association of the DNA methyltransferase and folate cycle enzymes’ gene polymorphisms with coronary restenosis. Life (Basel). 2022; 12(2): 245. https://doi.org/10.3390/life12020245Timizheva K.B., Ahmed A.A.M., Ait Aissa A., Aghajanyan A.V., Tskhovrebova L.V., Azova M.M. Association of the DNA methyltransferase and folate cycle enzymes’ gene polymorphisms with coronary restenosis. Life (Basel). 2022; 12(2): 245. https://doi.org/10.3390/life12020245Menezo Y., Elder K., Clement A., Clement P. Folic acid, folinic acid, 5 methyl tetrahydrofolate supplementation for mutations that affect epigenesis through the folate and one-carbon cycles. Biomolecules. 2022; 12(2): 197. https://doi.org/10.3390/biom12020197Menezo Y., Elder K., Clement A., Clement P. Folic acid, folinic acid, 5 methyl tetrahydrofolate supplementation for mutations that affect epigenesis through the folate and one-carbon cycles. Biomolecules. 2022; 12(2): 197. https://doi.org/10.3390/biom12020197Field M.S., Kamynina E., Chon J., Stover P.J. Nuclear folate metabolism. Annu. Rev. Nutr. 2018; 38: 219–43. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-071714-034441Field M.S., Kamynina E., Chon J., Stover P.J. Nuclear folate metabolism. Annu. Rev. Nutr. 2018; 38: 219–43. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-071714-034441Ceperković Z. The role of increased levels of homocysteine in the development of cardiovascular diseases. Med. Pregl. 2006; 59(3-4): 143–7. https://doi.org/10.2298/mpns0604143c (in Serbian)Ceperković Z. The role of increased levels of homocysteine in the development of cardiovascular diseases. Med. Pregl. 2006; 59(3-4): 143–7. https://doi.org/10.2298/mpns0604143c (in Serbian)Kałużna-Czaplińska J., Żurawicz E., Michalska M., Rynkowski J. A focus on homocysteine in autism. Acta Biochim. Pol. 2013; 60(2): 137–42.Kałużna-Czaplińska J., Żurawicz E., Michalska M., Rynkowski J. A focus on homocysteine in autism. Acta Biochim. Pol. 2013; 60(2): 137–42.Строзенко Л.А., Лобанов Ю.Ф., Черепанова Л.А., Колесникова М.А., Снигирь О.А., Королева Е.А. и др. Качество жизни подростков-носителей полиморфизмов генов фолатного цикла. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(1): 11–8. https://doi.org/10.46563/1560-9561-2023-26-5-347-352 https://elibrary.ru/yndqszStrozenko L.A., Lobanov Yu.F., Cherepanova L.A., Kolesnikova M.A., Snigir’ O.A., Koroleva E.A., et al. The quality of life of adolescents — the carriers of polymorphisms of genes of the folate cycle. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2017; 20(1): 11–8. https://doi.org/10.46563/1560-9561-2023-26-5-347-352 https://elibrary.ru/yndqsz (in Russian)Froese D.S., Fowler B., Baumgartner M.R. Vitamin B12, folate, and the methionine remethylation cycle — biochemistry, pathways, and regulation. J. Inherit. Metab. Dis. 2019; 42(4): 673–85. https://doi.org/10.1002/jimd.12009Froese D.S., Fowler B., Baumgartner M.R. Vitamin B12, folate, and the methionine remethylation cycle — biochemistry, pathways, and regulation. J. Inherit. Metab. Dis. 2019; 42(4): 673–85. https://doi.org/10.1002/jimd.12009Ames P.R.J., D’Andrea G., Marottoli V., Arcaro A., Iannaccone L., Maraglione M., et al. Earlier onset of peripheral arterial thrombosis in homozygous MTHFR C677T carriers than in other MTHFR genotypes: a cohort study. Clin. Exp. Med. 2023; 23(2): 503–9. https://doi.org/10.1007/s10238-022-00819-yAmes P.R.J., D’Andrea G., Marottoli V., Arcaro A., Iannaccone L., Maraglione M., et al. Earlier onset of peripheral arterial thrombosis in homozygous MTHFR C677T carriers than in other MTHFR genotypes: a cohort study. Clin. Exp. Med. 2023; 23(2): 503–9. https://doi.org/10.1007/s10238-022-00819-yStengler M. The role of folate and MTHFR polymorphisms in the treatment of depression. Altern. Ther. Health Med. 2021; 27(2): 53–7.Stengler M. The role of folate and MTHFR polymorphisms in the treatment of depression. Altern. Ther. Health Med. 2021; 27(2): 53–7.Toffoli G., De Mattia E. Pharmacogenetic relevance of MTHFR polymorphisms. Pharmacogenomics. 2008; 9(9): 1195–206. https://doi.org/10.2217/14622416.9.9.1195Toffoli G., De Mattia E. Pharmacogenetic relevance of MTHFR polymorphisms. Pharmacogenomics. 2008; 9(9): 1195–206. https://doi.org/10.2217/14622416.9.9.1195Czechowicz P., Małodobra-Mazur M., Lebioda A., Jonkisz A., Dobosz T., Śmigiel R. Polymorphisms of the MTHFR gene in mothers of children with trisomy 21 (Down syndrome) in a Polish population. Adv. Clin. Exp. Med. 2020; 29(2): 251–6. https://doi.org/10.17219/acem/115078Czechowicz P., Małodobra-Mazur M., Lebioda A., Jonkisz A., Dobosz T., Śmigiel R. Polymorphisms of the MTHFR gene in mothers of children with trisomy 21 (Down syndrome) in a Polish population. Adv. Clin. Exp. Med. 2020; 29(2): 251–6. https://doi.org/10.17219/acem/115078Zhang H., Pan J., Jiang H., Xiong X., Huang L., Liu X., et al. A study on the correlation between MTHFR and folic acid combined with trace elements for the prevention of fetal malformations in the first trimester of pregnancy. Medicine (Baltimore). 2023; 102(44): e35330. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000035330Zhang H., Pan J., Jiang H., Xiong X., Huang L., Liu X., et al. A study on the correlation between MTHFR and folic acid combined with trace elements for the prevention of fetal malformations in the first trimester of pregnancy. Medicine (Baltimore). 2023; 102(44): e35330. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000035330Строзенко Л.А., Гордеев В.В., Лобанов Ю.Ф., Момот А.П. Распределение полиморфных вариантов генов факторов свертывания крови и генов фолатного метаболизма у подростков Алтайского края. Российский педиатрический журнал. 2015; 18(4): 19–25. https://elibrary.ru/umbiizStrozenko L.A., Gordeev V.V., Lobanov Yu.F., Momot A.P. Distribution of polymorphic options of fibrillation genes of the and genes of the folate metabolism in adolescents. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18(4): 19–25. https://elibrary.ru/umbiiz (in Russian)Строзенко Л.А., Гордеев В.В., Лобанов Ю.Ф., Момот А.П. Полиморфные варианты сочетаний генов системы гемостаза и фолатного цикла в популяции подростков Алтайского края. Российский педиатрический журнал. 2015; 18(4): 26–31. https://elibrary.ru/umbijjStrozenko L.A., Gordeev V.V., Lobanov Yu.F., Momot A.P. Polymorphic variants of combinations of genes of hemostasis system and folate cycle in a population of adolescents of the Altai territory. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18(4): 26–31. https://elibrary.ru/umbijj (in Russian)Строзенко Л.А., Пономарев В.С., Лобанов Ю.Ф., Дорохов Н.А., Скударнов Е.В., Санина О.О. Изменения качества жизни подростков, обучающихся в общеобразовательных учреждениях закрытого типа. Российский педиатрический журнал. 2023; 26(5): 34–52. https://doi.org/10.46563/1560-9561-2023-26-5-347-352 https://elibrary.ru/oelakqStrozenko L.A., Ponomarev V.S., Lobanov Yu.F., Dorokhov N.A., Skudarnov E.V., Sanina O.O. Changes in the quality of life in teenagers studying in closed general educational institutions. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2023; 26(5): 347–52. https://doi.org/10.46563/1560-9561-2023-26-5-347-352 https://elibrary.ru/oelakq (in Russian)Дутова Т.И., Пелешенко Е.И., Атякшин Д.А., Антакова Л.Н. Генетический полиморфизм как детерминанта вероятности ишемического инсульта у лиц молодого возраста. Прикладные информационные аспекты медицины. 2017; 20(4): 104–10. https://elibrary.ru/zvhtydDutova T.I., Peleshenko E.I., Atyakshin D.A., Antakova L.N. Prediction the probability of occurrence of ischemic stroke in young adults, depending on genetic polymorphism. Prikladnye informatsionnye aspekty meditsiny. 2017; 20(4): 104–10. https://elibrary.ru/zvhtyd (in Russian)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.