Особенности врождённого и инфантильного нефротического синдрома у российских детей

Введение. Нефротический синдром (НC) с дебютом на 1-м году жизни является одной из актуальных проблем детской нефрологии из-за неэффективности иммуносупрессивной терапии и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП). В основе врождённого (ВНС) и инфантильного (ИНС) НС лежит генетически обусловленная патология подоцитов, своевременная верификация которой позволяет избежать заведомо неэффективного лечения и способствует прогнозированию исходов.

Цель — определить клинические и молекулярно-генетические характеристики ВНС и ИНС у детей в России.

Материалы и методы. Проведено молекулярно-генетическое тестирование 99 детей с дебютом НС на 1-м году жизни.

Результаты. У детей с ВНС и ИНС генетическая причина заболевания верифицирована в 85% случаев. Превалировали нуклеотидные варианты в генах NPHS1, NPHS2, WT1. Выявлены мажорные для российских детей нуклеотидные варианты. Дети с НС с ранним возрастом дебюта оказались резистентны к терапии ингибиторами кальциневрина, что следует учитывать при выборе тактики лечения.

Заключение. Впервые установлена генетическая структура НС с ранним дебютом у детей в России. Проведён анализ эффективности терапии ингибиторами кальциневрина и скорости прогрессирования ХБП у данных пациентов.

Участие авторов:
Милованова А.М., Цыгин А.Н., Савостьянов К.В. — концепция и дизайн исследования;
Милованова А.М., Ананьин П.В. — сбор и обработка материала, статистическая обработка материала;
Милованова А.М., Ананьин П.В., Вашурина Т.В. — написание текста;
Пушков А.А., Зробок О.И., Ряпосова А.Б. — редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 06.12.2021
Принята к печати 17.12.2021
Опубликована 29.12.2021

1. Trautmann A., Lipska-Ziketkiewicz B.S., Schaefer F. Exploring the clinical and genetic spectrum of steroid resistant nephrotic syndrome: The PodoNet registry. Front. Pediatr. 2018; 6: 200. https://doi.org/10.3389/fped.2018.00200

2. Mekahli D., Liutkus A., Ranchin B., Yu A., Bessenay L., Girardin E., et al. Long-term outcome of idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome: a multicenter study. Pediatr. Nephrol. 2009; 24(8): 1525-32. https://doi.org/10.1007/s00467-009-1138-5

3. Liu Y., Shi Y., Ren R., Xie J., Wang W., Chen N. Advanced therapeutics in focal and segmental glomerulosclerosis. Nephrology (Carlton). 2018; 23(Suppl. 4): 57-61. https://doi.org/10.1111/nep.13463

4. Сладков Д.Г., Савостьянов К.В., Цыгин А.Н., Пушков А.А., Жанин И.С., Никитин А.Г. и др. Новый метод молекулярно-генетической диагностики стероидрезистентного нефротического синдрома. Медицинская генетика. 2016; 15(5): 38-41.

5. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS): (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019; 18(2): 3-23. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23

6. Лойманн Э., Цыгин А.Н., Саркисян А.А. Детская нефрология: практическое руководство. М.: ЛитТера; 2010.

7. Kari J.A., Montini G., Bockenhauer D., Brennan E., Rees L., Trompeter R.S., et al. Clinico-pathological correlations of congenital and infantile nephrotic syndrome over twenty years. Pediatr. Nephrol. 2014; 29(11): 2173-80. https://doi.org/10.1007/s00467-014-2856-x

8. Bierzynska A., McCarthy H.J., Soderquest K., Sen E.S., Colby E., Ding W.Y., et al. Genomic and clinical profiling of a national nephrotic syndrome cohort advocates a precision medicine approach to disease management. Kidney Int. 2017; 91(4): 937-47. https://doi.org/10.1016/j.kint.2016.10.013

9. Machuca E., Benoit G., Nevo F., Tete M.G., Gribouval O., Pawtowski A., et al. Genotype-phenotype correlations in non-Finnish congenital nephrotic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 21(7): 1209-17. https://doi.org/10.1681/ASN.2009121309

10. Hinkes B.G., Mucha B., Vlangos C.N., Gbadegesin R., Liu J., Hasselbacher K., et al. Nephrotic syndrome in the first year of life: two thirds of cases are caused by mutations in 4 Genes (NPHS1, NPHS2, WT1 and LAMB2). Pediatrics. 2007; 119(4): e907-19. https://doi.org/10.1542/peds.2006-2164

11. Sharief S.N., Hefni N.A., Alzahrani W.A., Nazer I.I., Bayazeed M.A., Alhasan K.A., et al. Genetics of congenital and infantile nephrotic syndrome. World J. Pediatr. 2019; 15(2): 198-203. https://doi.org/10.1007/s12519-018-00224-0

12. Trautmann A., Bodria M., Ozaltin F., Gheisari A., Melk A., Azocar M., et al. Spectrum of steroid-resistant and congenital nephrotic syndrome in children: the PodoNet registry cohort. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2015; 10(4): 592-600. https://doi.org/10.2215/CJN.06260614

13. Sako M., Nakanishi K., Obana M., Yata N., Hoshii S., Takahashi S., et al. Analysis of NPHS1, NPHS2, ACTN4, and WT1 in Japanese patients with congenital nephrotic syndrome. Kidney Int. 2005; 67(4): 1248-55. https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2005.00202.x

14. McCarthy H.J., Bierzynska A., Wherlock M., Ognjanovic M., Kerecuk L., Hegde S., et al. Simultaneous sequencing of 24 genes associated with steroid-resistant nephrotic syndrome. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013; 8(4): 637-48. https://doi.org/10.2215/CJN.07200712

15. Tikhomirov E., Averyanova N., Bayazutdinova G., Voznesenskaya T., Tsygin A. Novel human pathological mutations. Gene symbol: NPHS2. Disease: steroid-resistant nephrotic syndrome. Hum. Genet. 2007; 122(5): 549. https://doi.org/10.1007/s00439-007-0423-2

16. Bouchireb K., Boyer O., Gribouval O., Nevo F., Huynh-Cong E., Moriniere V., et al. PHS2 mutations in steroid-resistant nephrotic syndrome: a mutation update and the associated phenotypic spectrum. Hum. Mutat. 2014; 35(2): 178-86. https://doi.org/10.1002/humu.22485

17. Lipska B.S., Balasz-Chmielewska I., Morzuch L., Wasielewski K., Vetter D., Borzecka H., et al. Mutational analysis in podocin-associated hereditary nephrotic syndrome in Polish patients: founder effect in the Kashubian population. J. Appl. Genet. 2013; 54(2): 327-33. https://doi.org/10.1007/s13353-013-0147-z

18. Kerti A., Csohány R., Szabó A., Árkossy O., Sallay P., Moriniére V., et al. NPHS2 p.V290M mutation in late-onset steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2013; 28(5): 751-7. https://doi.org/10.1007/s00467-012-2379-2

19. Karle S.M., Uetz B., Ronner V., Glaeser L., Hildebrandt F., Fuchshuber A. Novel mutations in NPHS2 detected in both familial and sporadic steroid-resistant nephrotic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13(2): 388-93. https://doi.org/10.1681/ASN.V132388

20. Cil O., Besbas N., Duzova A., Topaloglu R., Peco-Antić A., Korkmaz E., et al. Genetic abnormalities and prognosis in patients with congenital and infantile nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2015; 30(8): 1279-87. https://doi.org/10.1007/s00467-015-3058-x

21. Ozaltin F., Heeringa S., Poyraz C.E., Bilginer Y., Kadayifcilar S., Besbas N., et al. Eye involvement in children with primary focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr. Nephrol. 2008; 23(3): 421-7. https://doi.org/10.1007/s00467-007-0695-8

22. Büscher A.K., Beck B.B., Melk A., Hoefele J., Kranz B., Bamborschke D., et al. Rapid response to cyclosporin A and favorable renal outcome in nongenetic versus genetic steroid-resistant nephrotic syndrome. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2016; 11(2): 245-53. https://doi.org/10.2215/CJN.07370715

23. Faul C., Donnelly M., Merscher-Gomez S., Chang Y.H., Franz S., Delfgaauw J., et al. The actin cytoskeleton of kidney podocytes is a direct target of the antiproteinuric effect of cyclosporine A. Nat. Med. 2008; 14(9): 931-8. https://doi.org/10.1038/nm.1857

24. Gipson D.S., Trachtman H., Kaskel F.J., Greene T.H., Radeva M.K., Gassman J.J., et al. Clinical trial of focal segmental glomerulosclerosis in children and young adults. Kidney Int. 2011; 80(8): 868-78. https://doi.org/10.1038/ki.2011.195

25. Sadowski C.E., Lovric S., Ashraf S., Pabst W.L., Gee H.Y., Kohl S., et al. A single-gene cause in 29.5% of cases of steroid-resistant nephrotic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2015; 26(6): 1279-89. https://doi.org/10.1681/ASN.2014050489

26. Klaassen I., Özgören B., Sadowski C.E., Möller K., van Husen M., Lehnhardt A., et al. Response to cyclosporine in steroid-resistant nephrotic syndrome: discontinuation is possible. Pediatr. Nephrol. 2015; 30(9): 1477-83. https://doi.org/10.1007/s00467-015-3109-3