Первичный склерозирующий холангит у детей с воспалительными заболеваниями кишечника

Актуальность. Особенности дебюта первичного склерозирующего холангита (ПСХ) при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) у детей, частота выявления маркеров цитолиза и холестаза, характер поражений гепатобилиарной системы и изменений эндоскопической картины изучены недостаточно.

Цель работы — определить особенности течения ПСХ при ВЗК у детей.

Материалы и методы. Комплексно обследованы 54 ребёнка с ПСХ+ВЗК (основная группа) и 79 больных с изолированными формами ВЗК: язвенным колитом (ЯК) или болезнью Крона (БК) (группа сравнения).

Результаты. Cочетание ПСХ+ЯК было выявлено у 48 больных с преобладанием мальчиков. Самыми частыми проявлениями ПСХ в дебюте заболевания у детей с сочетанием ПСХ+ВЗК были диарея, абдоминальный болевой синдром, синдромы цитолиза и холестаза, гемоколит. У детей с ПСХ+ВЗК по сравнению с больными ВЗК отмечалось значимое увеличение сывороточных концентраций аланин- и аспартатаминотрансферазы, общего белка, свидетельствовавшее о нарастании активности гепатита; уровень γ-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы и прямого билирубина указывал на нарастание выраженности синдрома холестаза; IgG — на выраженность мезенхимально-воспалительного синдрома при поражениях печени. При эндоскопии у этих больных был выявлен панколит с выраженным вовлечением правых отделов толстой кишки или изолированный проктит, а у пациентов с ПСХ+БК чаще отмечался илеоколит. Индексы PUCAI (р < 0,001) и PCDAI (р = 0,027) были существенно уменьшены у больных с ПСХ+ВЗК, чем при изолированном течении ВЗК. При МРТ органов брюшной полости и МР-холангиопанкреатографии у больных с сочетанием ПСХ+ВЗК характерными проявлениями были неоднородность паренхимы печени, неровность внутри- и внепеченочных желчных протоков, наличие участков расширения и сужения их диаметра.

Выводы. Дебют ПСХ у больных с фенотипом ПСХ+ВЗК у детей проявляется преимущественно кишечной симптоматикой, чаще представлен ЯК с вовлечением правых отделов кишечника преимущественно у мальчиков и меньшим индексом активности по сравнению с изолированным течением ВЗК в сочетании с лабораторными синдромами и холестазом.

Участие авторов:
Усольцева О.В., Сурков А.Н., Мовсисян Г.Б. — концепция и дизайн исследования, написание текста;
Усольцева О.В., Мовсисян Г.Б., Кулебина Е.А., Симерзина С.А. — сбор и обработка материала;
Усольцева О.В., Мовсисян Г.Б. — статистическая обработка;
Сурков А.Н., Мовсисян Г.Б., Потапов А.С., Лохматов М.М. — редактирование.
Усольцева О.В., Сурков А.Н., Мовсисян Г.Б. — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Информированное согласие. От родителей пациентов получено информированное согласие на участие в исследовании.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 29.11.2021
Принята к печати 17.12.2021
Опубликована 29.12.2021

1. Mak W.Y., Zhao M., Ng S.C., Burisch J. The epidemiology of inflammatory bowel disease: East meets west. J. Gastroenterol. Hepatol. 2020; 35(3): 380-9. https://doi.org/10.1111/jgh.14872

2. Gajendran M., Loganathan P., Catinella A.P., Hashash J.G. A comprehensive review and update on Crohn’s disease. Dis. Mon. 2018; 64(2): 20-57. https://doi.org/10.1016/j.disamonth.2017.07.001

3. Ungaro R., Mehandru S., Allen P.B., Peyrin-Biroulet L., Colombel J.F. Ulcerative colitis. Lancet. 2017; 389(10080): 1756-70. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32126-2

4. Zuo T., Kamm M.A., Colombel J.F., Ng S.C. Urbanization and the gut microbiota in health and inflammatory bowel disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 15(7): 440-52. https://doi.org/10.1038/s41575-018-0003-z

5. Yu Y.R., Rodriguez J.R. Clinical presentation of Crohn’s, ulcerative colitis, and indeterminate colitis: Symptoms, extraintestinal manifestations, and disease phenotypes. Semin. Pediatr. Surg. 2017; 26(6): 349-55. https://doi.org/10.1053/j.sempedsurg.2017.10.003

6. Fousekis F.S., Theopistos V.I., Katsanos K.H., Tsianos E.V., Christodoulou D.K. Hepatobiliary manifestations and complications in inflammatory bowel disease: a review. Gastroenterology Res. 2018; 11(2): 83-94. https://doi.org/10.14740/gr990w

7. Vavricka S.R., Gubler M., Gantenbein C., Spoerri M., Froehlich F., Seibold F., et al. Anti-TNF treatment for extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease in the Swiss IBD Cohort Study. Inflamm. Bowel Dis. 2017; 23(7): 1174-81. https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000001109

8. Mendes F.D., Levy C., Enders F.B., Loftus E.V. Jr., Angulo P., Lindor K.D. Abnormal hepatic biochemistries in patients with inflammatory bowel disease. Am. J. Gastroenterol. 2007; 102(2): 344-50. https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2006.00947.x

9. Valentino P.L., Feldman B.M., Walters T.D., Griffiths A.M., Ling S.C., Pullenayegum E.M., et al. Abnormal liver biochemistry is common in pediatric inflammatory bowel disease: prevalence and associations. Inflamm. Bowel Dis. 2015; 21(12): 2848-56. https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000000558

10. Pusateri A.J., Kim S.C., Dotson J.L., Balint J.P., Potter C.J., Boyle B.M., et al. Incidence, pattern, and etiology of elevated liver enzymes in pediatric inflammatory bowel disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2015; 60(5): 592-7. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000000672

11. Saubermann L.J., Deneau M., Falcone R.A., Murray K.F., Ali S., Kohli R., et al. Hepatic issues and complications associated with inflammatory bowel disease: a clinical report from the NASPGHAN inflammatory bowel disease and Hepatology Committees. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2017; 64(4): 639-52. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000001492

12. Uko V., Thangada S., Radhakrishnan K. Liver disorders in inflammatory bowel disease. Gastroenterol. Res. Pract. 2012; 2012: 642923. https://doi.org/10.1155/2012/642923

13. Turner D., Hyams J., Markowitz J., Lerer T., Mack D.R., Evans J., et al. Appraisal of the pediatric ulcerative colitis activity index (PUCAI). Inflamm. Bowel Dis. 2009; 15: 1218-23. https://doi.org/10.1002/IBD.20867

14. Turner D., Levine A., Walters T.D., Focht G., Otley A., López V.N., et al. Which PCDAI version best reflects intestinal inflammation in pediatric Crohn disease? J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2017; 64(2): 254-60. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000001227

15. Satsangi J., Silverberg M.S., Vermeire S., Colombel J.F. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications. Gut. 2006; 55(6): 749-53. https://doi.org/10.1136/gut.2005.082909

16. Hensel K.O., Kyrana E., Hadzic N. Sclerosing cholangitis in pediatric inflammatory bowel disease: early diagnosis and management affect clinical outcome. J. Pediatr. 2021; 238: 50-6.e3. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2021.07.047

17. Tenca A., Färkkilä M., Arola J., Jaakkola T., Penagini R., Kolho K.L. Clinical course and prognosis of pediatric-onset primary sclerosing cholangitis. United European Gastroenterol. J. 2016; 4(4): 562-9. https://doi.org/10.1177/2050640615616012

18. Lascurain L., Jensen M.K., Guthery S.L., Holmen J., Deneau M. Inflammatory bowel disease phenotype in pediatric primary sclerosing cholangitis. Inflamm. Bowel Dis. 2016; 22(1): 146-50. https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000000586

19. Weismüller T.J., Trivedi P.J., Bergquist A., Imam M., Lenzen H., Ponsioen C.Y., et al. Patient age, sex, and inflammatory bowel disease phenotype associate with course of primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology. 2017; 152(8): 1975-84.e8. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.02.038

20. Kethu S.R. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel diseases. J. Clin. Gastroenterol. 2006; 40(6): 467-75. https://doi.org/10.1097/00004836-200607000-00003

21. Shiau H., Ihekweazu F.D., Amin M., Fofanova T., Miloh T., Kellermayer R. Unique inflammatory bowel disease phenotype of pediatric primary sclerosing cholangitis: a single-center study. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2017; 65(4): 404-9. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000001531

22. Ricciuto A. Hepatobiliary pathology in paediatric inflammatory bowel disease: Diss. Toronto; 2019.

23. Khaki-Khatibi F., Qujeq D., Kashifard M., Moein S., Maniati M., Vaghari-Tabari M. Calprotectin in inflammatory bowel disease. Clin. Chim. Acta. 2020; 510: 556-65. https://doi.org/10.1016/j.cca.2020.08.025

24. Gauss A., Sauer P., Stiehl A., Rupp C., Krisam J., Leopold Y., et al. Evaluation of biliary calprotectin as a biomarker in primary sclerosing cholangitis. Medicine (Baltimore). 2016; 95(17): e3510. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000003510

25. Никитин А.В., Волынец Г.В. Склерозирующий холангит и воспалительные заболевания кишечника: что первично? Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021; 66(1): 39-46. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2021-66-1-39-46

26. Pena Polanco N., Cottone C., Bhamidimarri K.R. PSC and overlap syndromes. Curr. Hepatol. Rep. 2020; 19: 106-18. https://doi.org/10.1007/s11901-020-00518-w

27. Ji S.G., Juran B.D., Mucha S., Folseraas T., Jostins L., Melum E., et al. Genome-wide association study of primary sclerosing cholangitis identifies new risk loci and quantifies the genetic relationship with inflammatory bowel disease. Nat. Genet. 2017; 49(2): 269-73. https://doi.org/10.1038/ng.3745

28. Fousekis F.S., Theopistos V.I., Mitselos I.V., Skamnelos A., Kavvadias A., Katsanos K.H., et al. Specific features of patients with inflammatory bowel disease and primary sclerosing cholangitis. J. Clin. Med. Res. 2019; 11(2): 81-8. https://doi.org/10.14740/jocmr3680

29. Nakazawa T., Naitoh I., Hayashi K., Sano H., Miyabe K., Shimizu S., et al. Inflammatory bowel disease of primary sclerosing cholangitis: a distinct entity? World J. Gastroenterol. 2014; 20(12): 3245-54. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i12.3245

30. Moayyeri A., Daryani N.E., Bahrami H., Haghpanah B., Nayyer-Habibi A., Sadatsafavi M. Clinical course of ulcerative colitis in patients with and without primary sclerosing cholangitis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2005; 20(3): 366-70. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2005.03727.x

31. de Vries A.B., Janse M., Blokzijl H., Weersma R.K. Distinctive inflammatory bowel disease phenotype in primary sclerosing cholangitis. World J. Gastroenterol. 2015; 21(6): 1956-71. https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i6.1956

32. Krugliak Cleveland N., Rubin D.T., Hart J., Weber C.R., Meckel K., Tran A.L., et al. Patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis frequently have subclinical inflammation in the proximal colon. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 16(1): 68-74. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2017.07.023

33. O’Toole A., Alakkari A., Keegan D., Doherty G., Mulcahy H., O’Donoghue D. Primary sclerosing cholangitis and disease distribution in inflammatory bowel disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2012; 10(4): 439-41. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2011.11.010

34. Ye B.D., Yang S.K., Boo S.J. Clinical characteristics of ulcerative colitis associated with primary sclerosing cholangitis in Korea. Inflamm. Bowel Dis. 2011; 17(9): 1901-6. https://doi.org/10.1002/ibd.21569

35. Sano H., Nakazawa T., Ando T. Clinical characteristics of inflammatory bowel disease associated with primary sclerosing cholangitis. J. Hepatobiliary Pancreat. Sci. 2011; 18(2): 154-61. https://doi.org/10.1007/s00534-010-0319-8

36. Lascurain L., Jensen M.K., Guthery S.L., Holmen J., Deneau M. Inflammatory bowel disease phenotype in pediatric primary sclerosing cholangitis. Inflamm. Bowel Dis. 2016; 22(1): 146-50. https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000000586

37. Boonstra K., van Erpecum K.J., van Nieuwkerk K.M., Drenth J.P., Poen A.C., Witteman B.J., et al. Primary sclerosing cholangitis is associated with a distinct phenotype of inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2012; 18(12): 2270-6. https://doi.org/10.1002/ibd.22938

38. Jørgensen K.K., Grzyb K., Lundin K.E.A., Clausen O.P.F., Aamodt G., Schrumpf E., et al. Inflammatory bowel disease in patients with primary sclerosing cholangitis: clinical characterization in liver transplanted and nontransplanted patients. Inflamm. Bowel Dis. 2012; 18(3): 536-45. https://doi.org/10.1002/IBD.21699

39. Kaplan G.G., Laupland K.B., Butzner D., Urbanski S.J., Lee S.S. The burden of large and small duct primary sclerosing cholangitis in adults and children: a population-based analysis. Am. J. Gastroenterol. 2007; 102(5): 1042-9. https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2007.01103.x

40. Ye B.D., Yang S.K., Boo S.J. Clinical characteristics of ulcerative colitis associated with primary sclerosing cholangitis in Korea. Inflamm. Bowel Dis. 2011; 17(9): 1901-6. https://doi.org/10.1002/ibd.21569

41. Joo M., Abreu-e-Lima P., Farraye F. Pathologic features of ulcerative colitis in patients with primary sclerosing cholangitis: a case-control study. Am. J. Surg. Pathol. 2009; 33(6): 854-62. https://doi.org/10.1097/PAS.0b013e318196d018

42. Marelli L., Xirouchakis E., Kalambokis G., Cholongitas E., Hamilton M.I., Burroughs A.K. Does the severity of primary sclerosing cholangitis influence the clinical course of associated ulcerative colitis? Gut. 2011; 60(9): 1224-8. https://doi.org/10.1136/gut.2010.235408

43. Navaneethan U., Venkatesh P.G., Jegadeesan R., Lourdusamy V., Hammel J.P., Kiran R.P., et al.Comparison of outcomes for patients with primary sclerosing cholangitis associated with ulcerative colitis and Crohn’s disease. Gastroenterol. Rep. (Oxf.). 2016; 4(1): 43-9. https://doi.org/10.1093/gastro/gou074

44. Lindström L., Lapidus A., Ost A., Bergquist A. Increased risk of colorectal cancer and dysplasia in patients with Crohn’s colitis and primary sclerosing cholangitis. Dis. Colon Rectum. 2011; 54(11): 1392-7. https://doi.org/10.1097/DCR.0b013e31822bbcc1

45. Halliday J.S., Djordjevic J., Lust M., Culver E.L., Braden B., Travis S.P.L., et al. A unique clinical phenotype of primary sclerosing cholangitis associated with Crohn’s disease. J. Crohn’s Colitis. 2012; 6(2): 174-81. https://doi.org/10.1016/j.crohns.2011.07.015.

46. Dave M., Elmunzer B.J., Dwamena B.A., Higgins P.D. Primary sclerosing cholangitis: meta-analysis of diagnostic performance of MR cholangiopancreatography. Radiology. 2010; 256(2): 387-96. https://doi.org/10.1148/radiol.10091953

47. Никитин А.В., Волынец Г.В., Смирнов И.Е., Скворцова Т.А., Потапов А.С., Комарова Н.Л. и др. Дифференциальная диагностика различных типов внутрипеченочного холестаза у детей с хроническими болезнями печени. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(3): 144-50. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19-3-144-150

48. Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Смирнов И.Е. Современные неинвазивные методы диагностики фиброза печени у детей. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(5): 300-6. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-5-300-306

49. Venkatesh S.K., Welle C.L., Miller F.H., Jhaveri K., Ringe K.I., Eaton J.E., et al. Reporting standards for primary sclerosing cholangitis using MRI and MR cholangiopancreatography: guidelines from MR Working Group of the International Primary Sclerosing Cholangitis Study Group. Eur. Radiol. 2021. https://doi.org/10.1007/s00330-021-08147-7

50. Фисенко А.П., Смирнов И.Е. Молекулярная диагностика фиброза при диффузных болезнях печени. Российский педиатрический журнал. 2019; 22(2): 106-15. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-2-106-115