Значимость генетической верификации диагноза для детей с дилатационным фенотипом кардиомиопатии с некомпактным миокардом и повышенной трабекулярностью

Цель: определить особенности течения дилатационного фенотипа кардиомиопатии с некомпактным миокардом и повышенной трабекулярностью, верифицировать молекулярно-генетический диагноз и установить сегрегацию нуклеотидных вариантов в семьях.

Материалы и методы. В исследование включено 50 пациентов, раcпределённых на 2 группы: 27 пациентов с дилатационным фенотипом кардиомиопатии и некомпактным миокардом и 23 пациента с дилатационным фенотипом и повышенной трабекулярностью. Проанализированы изменения лабораторных и инструментальных параметров, события и исходы. Применён метод массового параллельного секвенирования панели генов (81 ген). Для обработки данных использованы пакеты прикладных программ «SPSS Statistics 24.0», программное обеспечение «Alamut», база данных HGMD Professional.

Результаты. Установлено, что через год терапии хронической сердечной недостаточности у больных с дилатационным фенотипом кардиомиопатии с повышенной трабекулярностью содержание концевого натрийуретического пептида в крови существенно уменьшилось. У пациентов обеих групп улучшилась сократительная способность миокарда и сократился конечно-диастолический размер левого желудочка. Значимые нуклеотидные варианты были верифицированы в 85% случаев у больных с некомпактным миокардом и у 91% у пациентов с повышенной трабекулярностью, при этом были выявлены предикторы неблагоприятного прогноза и тяжёлого течения кардиомиопатии — патогенные варианты c.2647G>A в гене MYH7, c.688G>A в гене TPM1, c.2350C>T в гене CACNA1C. Обследованы 18 семей, выявлены 3 мутации de novo, что подтверждает высокую частоту бессимптомных и малосимптомных носителей нуклеотидных вариантов в семьях.

Заключение. Определение молекулярно-генетической причины дилатационного фенотипа кардиомиопатии позволяет оптимизировать тактику ведения больных детей, а выявление семейной сегрегации мутаций с определением носителей обеспечивает своевременное наблюдение специалистов.

Участие авторов:
Сдвигова Н.А., Басаргина Е.Н., Савостьянов К.В. — концепция и дизайн исследования;
Сдвигова Н.А., Басаргина Е.Н., Савостьянов К.В., Пушков А.А. — сбор и обработка материала;
Сдвигова Н.А. — статистическая обработка, написание текста;
Басаргина Е.Н., Савостьянов К.В., Пушков А.А., Жарова О.П. — редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Работа не имеет финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Информированное согласие. От родителей пациентов получено письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Поступила 20.05.2021
Принята к печати 23.06.2021
Опубликована 16.07.2021

1. Савостьянов К.В., Намазова-Баранова Л.С., Басаргина Е.Н., Вашакмадзе Н.Д., Журкова Н.В., Пушков А.А. и др. Новые варианты генома российский детей с генетически обусловленными кардиомиопатиями, выявленные методом массового параллельного секвенирования. Вестник Российской академии медицинских наук. 2017; 72(4): 242-53. https://doi.org/10.15690/vramn872

2. Jefferies J.L., Wilkinson J.D., Sleeper L.A., Colan S.D., Lu M., Pahl E., et al. Pediatric cardiomyopathy registry investigators. Cardiomyopathy phenotypes and outcomes for children with left ventricular myocardial noncompaction: results from the pediatric cardiomyopathy registry. J. Card. 2015; 21(11): 877-84. https://doi.org/10.1016/j.cardfail.2015.06.381

3. Wengrofsky P., Armenia C., Oleszak F., Kupferstein E., Rednam C., Mitre C.A., et al. Left ventricular trabeculation and noncompaction cardiomyopathy: a review. EC Clin. Exp. Anat. 2019; 2(6): 267-83.

4. Xing I., Ichida F., Matsuoka T., Isobe T., Ikemoto Y., Higaki T., et al. Genetic analysis in patients with left ventricular noncompaction and evidence for genetic heterogeneity. Mol. Genet. Metab. 2006; 88(1): 71-7. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2005.11.009

5. Hershberger R.E., Givertz M.M., Ho C.Y., Judge D.P., Kantor P.F., McBride K.L., et al. Genetic evaluation of cardiomyopathy - a heart failure society of America practice guideline. J. Card. Fail. 2018; 24(5): 281-302. https://doi.org/10.1016/j.cardfail.2018.03.004

6. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019; 18(2): 3-23. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23

7. Waddell-Smith K.E., Donoghue T., Oates S., Graham A., Crawford J., Stiles M.K., et al. Inpatient detection of cardiac-inherited disease: the impact of improving family history taking. Open Heart. 2016; 3(1): e000329. https://doi.org/10.1136/openhrt-2015-000329

8. Teirlinck C.H., Senni F., Malti R.E., Majoor-Krakauer D., Fellmann F., Millat G., et al. A human MYBPC3 mutation appearing about 10 centuries ago results in a hypertrophic cardiomyopathy with delayed onset, moderate evolution but with a risk of sudden death. BMC Med. Genet. 2012; 13: 105. https://doi.org/10.1186/1471-2350-13-105

9. Kelly M.A., Caleshu C., Morales A., Buchan J., Wolf Z., Harrison S.M., et al. Adaptation and validation of the ACMG/AMP variant classification framework for MYH7-associated inherited cardiomyopathies: recommendations by ClinGen’s inherited cardiomyopathy expert panel. Genet. Med. 2018; 20(3): 351-9. https://doi.org/10.1038/gim.2017.218

10. Hayashi T., Arimura T., Itoh-Satoh M., Ueda K., Hohda S., Inagaki N., et al. Tcap gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 44(11): 2192-201. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2004.08.058

11. Nykamp K., Anderson M., Powers M., Garcia J., Herrera B., Ho Y.Y., et al. Sherloc: a comprehensive refinement of the ACMG-AMP variant classification criteria. Genet. Med. 2017; 19(10): 1105-17. https://doi.org/10.1038/gim.2017.37

12. Skinner J.R., Crawford J., Smith W., Aitken A., Heaven D., Evans C.A., et al. Prospective, population-based long QT molecular autopsy study of postmortem negative sudden death in 1 to 40 years old. Heart Rhythm. 2011; 8(3): 412-9. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2010.11.016

13. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J., et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med. 2015; 17(5): 405-24. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30

14. Tian T., Wang J., Wang H., Sun K., Wang Y., Jia L., et al. A low prevalence of sarcomeric gene variants in a Chinese cohort with left ventricular non-compaction. Heart Vessels. 2015; 30(2): 258-64. https://doi.org/10.1007/s00380-014-0503-x

15. Gajendrarao P., Krishnamoorthy N., Kassem H.Sh., Moharem-Elgamal S., Cecchi F., Olivotto I., et al. Molecular modeling of disease causing mutations in domain C1 of cMyBPC3. PLoS One. 2013; 8(3): e59206. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0059206

16. Kostareva A., Kiselev A., Gudkova A., Frishman G., Ruepp A., Frishman D., et al. Genetic spectrum of idiopathic restrictive cardiomyopathy uncovered by next-generation sequencing. PLoS One. 2016; 11(9): e0163362. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0163362

17. Сдвигова Н.А., Басаргина Е.Н., Рябцев Д.В., Савостьянов К.В., Пушков А.А., Журкова Н.В. и др. Актуальность генетической верификации некомпактной кардиомиопатии у детей: клинические случаи. Вопросы современной педиатрии. 2018; 17(2): 157-65. https://doi.org/10.15690/vsp.v17i2.1883

18. Herman D.S., Lam L., Taylor M.R., Wang L., Teekakirikul P., Christodoulou D., et al. Truncations of titin causing dilated cardiomyopathy. N. Engl. J. Med. 2012; 366(7): 619-28. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1110186

19. Lakdawala N.K., Dellefave L., Redwood C.S., Sparks E., Cirino A.L., Depalma S., et al. Familial dilated cardiomyopathy caused by an alpha-tropomyosin mutation: the distinctive natural history of sarcomeric dilated cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 55(4): 320-9. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2009.11.017

20. Tóth T., Nagy V., Faludi R., Csanády M., Nemes A., Simor T., et al. The Gln1233ter mutation of the myosin binding protein C gene: causative mutation or innocent polymorphism in patients with hypertrophic cardiomyopathy? Int. J. Cardiol. 2011; 153(2): 216-9. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2011.09.062

21. Walsh R., Thomson K.L., Ware J.S., Funke B.H., Woodley J., McGuire K.J., et al. Reassessment of Mendelian gene pathogenicity using 7,855 cardiomyopathy cases and 60,706 reference samples. Genet. Med. 2016; 19(2): 192-203. https://doi.org/10.1038/gim.2016.90

22. Hoedemaekers Y.M., Caliskan K., Michels M., Frohn-Mulder I., van der Smagt J.J., Phefferkorn J.E., et al. The importance of genetic counseling, DNA diagnostics, and cardiologic family screening in left ventricular noncompaction cardiomyopathy. Circ. Cardiovasc. Genet. 2010; 3(3): 232. https://doi.org/10.1161/circgenetics.109.903898

23. Roncarati R., Latronico M.V., Musumeci B., Aurino S., Torella A., Bang M.L., et al. Unexpectedly low mutation rates in beta-myosin heavy chain and cardiac myosin binding protein genes in Italian patients with hypertrophic cardiomyopathy. J. Cell. Physiol. 2011; 226(11): 2894-900. https://doi.org/10.1002/jcp.22636

24. Beggali A., Bollen I.A., Rasmussen T.B., van den Hoogenhof M.M., van Deutekom H.W., Schafer S., et al. A mutation in the glutamate-rich region of RNA-binding motif protein 20 causes dilated cardiomyopathy through missplicing of titin and impaired Frank-Starling mechanism. Cardiovasc. Res. 2016; 112(1): 452-63. https://doi.org/10.1093/cvr/cvw192

25. Kapplinger J.D., Tester D.J., Alders M., Benito B., Berthet M., Brugada J., et al. An international compendium of mutations in the SCN5A-encoded cardiac sodium channel in patients referred for Brugada syndrome genetic testing. Heart Rhythm. 2010; 7(1): 33-46. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2009.09.069

26. Li D., Czernuszewicz G.Z., Gonzalez O., Tapscott T., Karibe A., Durand J.B., et al. Novel cardiac troponin T mutation as a cause of familial dilated cardiomyopathy. Circulation. 2001; 104(18): 2188-93. https://doi.org/10.1161/hc4301.098285

27. Ichida F., Hamamichi Y., Miyawaki T., Ono Y., Kamiya T., Akagi T., et al. Clinical features of isolated noncompaction of the ventricular myocardium. Long-term clinical course, hemodynamic properties, and genetic background. J. Am. Coll. Cardiol. 1999; 34(1): 233-40. https://doi.org/10.1016/s0735-1097(99)00170-9

28. Brescia S.T., Rossano J.W., Pignatelli R., Jefferies J.L., Price J.F., Decker J.A., et al. Mortality and sudden death in pediatric left ventricular noncompaction in a tertiary referral center. Circulation. 2013; 127(22): 2202-8. https://doi.org/10.1161/circulationaha.113.002511

29. Miszalski-Jamka K., Jefferies J.L., Mazur W., Głowacki J., Hu J., Lazar M., et al. Novel Genetic triggers and genotype-phenotype correlations in patients with left ventricular noncompaction. Circ. Cardiovasc. Genet. 2017; 10(4): e001763. https://doi.org/10.1161/circgenetics.117.001763

30. Nouhravesh N., Ahlberg G., Ghouse J., Andreasen C., Svendsen J. H., Haunsø S., et al. Analyses of more than 60,000 exomes questions the role of numerous genes previously associated with dilated cardiomyopathy. Mol. Genet. Genomic. Med. 2016; 4(6): 617-23. https://doi.org/10.1002/mgg3.245