Информативность определения сывороточных концентраций прямых биомаркёров при диагностике различных стадий фиброза печени у детей

Актуальность. Сывороточные концентрации коллагенов I, III, IV типов (К-I, К-III, К-IV) и гиалуроновой кислоты (ГК), которые называют прямыми биомаркёрами, могут быть информативными при неинвазивной диагностике стадий фиброза печени (ФП), однако в педиатрии данных об этом недостаточно.

Цель: оценить диагностическую значимость биомаркёров при определении стадий фиброза при хронических болезнях печени (ХБП) у детей.

Материалы и методы. Проведено проспективное одноцентровое исследование, в которое включены 80 детей с ХБП, всем пациентам выполнена краевая резекция ткани печени под лапароскопическим контролем, а также определены концентрации К-I, К-IV и ГК в сыворотке крови иммуноферментным методом. Для оценки диагностической значимости этих биомаркёров при прогнозировании определённого исхода применяли метод анализа ROC-кривых.

Результаты. Оптимальное значение K-I для диагностики цирроза составило 144,24 нг/мл (AUROC 0,758 ± 0,101; 95% ДИ 0,560–0,957), чувствительность и специфичность — 65,2% и 77,8% соответственно. Оптимальные значения K-IV для диагностики умеренного ФП и цирроза составили 11,29 нг/мл (AUROC 0,807 ± 0,092; 95% ДИ 0,627–0,987) и 27,40 нг/мл (AUROC 0,685 ± 0,062; 95% ДИ 0,567–0,810), чувствительность 82,4% и 61,15%, специфичность 66,7% и 64,7% соответственно. Оптимальные значения ГК для диагностики слабого и умеренного ФП составили 34,9 нг/мл (AUROC 0,912 ± 0,050; 95% ДИ 0,815–1,00) и 36,5 нг/мл (AUROC 0,849 ± 0,064; 95% ДИ 0,723–0,974), для цирроза — 38,3 нг/мл (AUROC 0,825 ± 0,048; 95% ДИ 0,730–0,920); чувствительность составила 84,6% на всех стадиях, специфичность — 77,8, 61,5 и 70,6% соответственно.

Выводы. Биомаркёры фиброзирования печени имеют диагностическую значимость в определении стадий ФП и являются информативными, воспроизводимыми неинвазивными индикаторами при диагностике ФП у детей.

Участие авторов:
Кулебина Е.А., Сурков А.Н., Потапов А.С. — концепция и дизайн исследования;
Кулебина Е.А., Сурков А.Н., Алябьева Н.М., Зубкова И.В., Жужула А.А. — сбор и обработка материала;
Кулебина Е.А., Сурков А.Н. — статистическая обработка;
Кулебина Е.А., Сурков А.Н., Алябьева Н.М., Зубкова И.В., Жужула А.А. — написание текста;
Фисенко А.П., Потапов А.С. — редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Информированное согласие: от родителей пациентов получено письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Финансирование. Работа не имеет финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 18.02.2021
Принята к печати 22.02.2021
Опубликована 10.03.2021

1. Parola M., Pinzani M. Liver fibrosis: Pathophysiology, pathogenetic targets and clinical issues. Mol. Aspects Med. 2019; 65: 37-55. https://doi.org/10.1016/j.mam.2018.09.002

2. Byass P. The global burden of liver disease: a challenge for methods and for public health. BMC Med. 2014; 12: 159. https://doi.org/10.1186/s12916-014-0159-5

3. Lozano R., Naghavi M., Foreman K., Lim S., Shibuya K., Aboyans V., et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012; 380(9859): 2095-128. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61728-0

4. Fleming K.M., Aithal G.P., Card T.R., West J. All-cause mortality in people with cirrhosis compared with the general population: a population-based cohort study. Liver Int. 2012; 32(1): 79-84. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2011.02517.x

5. de Franchis R., Faculty B.V. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J. Hepatol. 2010; 53(4): 762-8. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.06.004

6. Planas R., Montoliu S., Ballesté B., Rivera M., Miquel M., Masnou H., et al. Natural history of patients hospitalized for management of cirrhotic ascites. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4(11): 1385-94. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2006.08.007

7. Yang J.D., Hainaut P., Gores G.J., Amadou A., Plymoth A., Roberts L.R. A global view of hepatocellular carcinoma: trends, risk, prevention and management. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 16(10): 589-604. https://doi.org/10.1038/s41575-019-0186-y

8. Сурков А.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Потапов А.С., Герасимова Н.П., Зиновьева А.Е. Взаимосвязи сывороточных маркеров фиброзирования с изменениями структурно-функционального состояния печени у детей. Российский педиатрический журнал. 2010; 13(2): 28-31.

9. Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Смирнов И.Е., Потапов А.С., Четкина Т.С. Возможности ультразвуковой диагностики в оценке выраженности фиброза у детей с хроническими гепатитами. Российский педиатрический журнал. 2013; 16(2): 31-8.

10. Дворяковский И.В., Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Сурков А.Н., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Современные технологии ультразвуковой диагностики цирроза при хронических болезнях печени у детей. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(4): 202-8. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19 (4)-202-208

11. Дворяковский И.В., Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Потапов А.С., Волынец Г.В., Смирнов И.Е. Ультразвуковая неинвазивная оценка паренхимы печени у детей с редкими метаболическими болезнями на стадии цирроза. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(6): 338-43. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19(6)-338-343

12. Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Четкина Т.С., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Диагностика фиброза печени у детей с болезнью Вильсона. Российский педиатрический журнал. 2014; 17(3): 9-16.

13. Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Сурков А.Н., Потапов А.С., Гундобина О.С. и др. Комплексная ультразвуковая диагностика в оценке паренхимы печени и стадий фиброза у детей с аутоиммунным гепатитом. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(1): 4-8. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19(1)-4-8

14. Сурков А.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Потапов А.С., Туманова Е.Л. Динамика маркеров фиброзирования при хронических болезнях печени у детей. Российский педиатрический журнал. 2009; 12(3): 23-6.

15. Agbim U., Asrani S.K. Non-invasive assessment of liver fibrosis and prognosis: an update on serum and elastography markers. Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 13(4): 361-74. https://doi.org/10.1080/17474124.2019.1579641

16. Nielsen M.J., Villesen I.F., Gudmann N.S., Leeming D.J., Krag A., Karsdal M.A., et al. Serum markers of type III and IV procollagen processing predict recurrence of fibrosis in liver transplanted patients. Sci. Rep. 2019; 9(1): 14857. https://doi.org/10.1038/s41598-019-51394-4

17. Krawczyk M., Zimmermann S., Hess G., Holz R., Dauer M., Raedle J., et al. Panel of three novel serum markers predicts liver stiffness and fibrosis stages in patients with chronic liver disease. PLoS One. 2017; 12(3): e0173506. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0173506

18. Miranda A.S., E Silva A.C.S. Serum levels of angiotensin converting enzyme as a biomarker of liver fibrosis. World J. Gastroenterol. 2017; 23(48): 8439-42. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i48.8439

19. Chen S.H., Wan Q.S., Wang T., Zhang K.H. Fluid biomarkers for predicting the prognosis of liver cirrhosis. BioMed Res. Int. 2020; 2020: 7170457. https://doi.org/10.1155/2020/7170457

20. Nassef Y.E., Shady M.M.A., Gala E.M., Hamed M.A. Performance of diagnostic biomarkers in predicting liver fibrosis among hepatitis C virus-infected Egyptian children. Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 2013; 108(7): 887-93. https://doi.org/10.1590/0074-0276130139

21. Mc Hutchison J.G., Blau L.M., de Medina M., Craig J.R., Conrad A., Schiff E.R., et al. Measurement of serum hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis C and its relationship to liver histology. Consensus Interferon Study Group. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000; 45(8): 945-51. https://doi.org/10.1046/j.1440-1746.2000.02233.x

22. Nielsen M.J., Kazankov K., Leeming D.J., Karsdal M.A., Krag A., Barrera F., et al. Markers of collagen remodeling detect clinically significant fibrosis in chronic hepatitis C patients. PLoS One. 2010; 10(9): e0137302. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0137302

23. Gressner O.A., Weiskirchen R., Gressner A.M. Biomarkers of liver fibrosis: clinical translation of molecular pathogenesis or based on liver dependent malfunction tests. Clin. Chim. Acta. 2007; 381(2): 107-13. https://doi.org/10.1016/j.cca.2007.02.038

24. Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology. 2012; 142(6): 1293-302. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.02.017

25. Jarcuska P., Janicko M., Veseliny E., Jarcuka P., Skladany L. Circulating markers of liver fibrosis progression. Clin. Chim. Acta. 2010; 411(15,16): 1009-17. https://doi.org/10.4155/fsoa-2017-0083

26. Wang Y., Pan W., Zhao D., Chen Y., Chen X., Xia H. Diagnostic value of serum procollagen III N-terminal peptide for liver fibrosis in infantile cholestasis. Front. Pediatr. 2020; 8: 131. https://doi.org/10.3389/fped.2020.00131

27. Cequera A., Garcia M.C., Leon M. Biomarkers for liver fibrosis: advances, advantages and disadvantages. Rev. Gastroenterol. Mex. 2014; 79(3): 187-99. https://doi.org/10.1016/j.rgmxen.2014.07.001 (in Spanish)

28. Orasan O.H., Ciulei G., Cozma A., Sava M., Dumitrascu D.L. Hyaluronic acid as a biomarker of fibrosis in chronic liver diseases of different etiologies. Clujul Med. 2016; 89(1): 24-31. https://doi.org/10.15386/cjmed-554

29. Tsuji Y., Namisaki T., Kaji K., Takaya H., Nakanishi K., Sato S., et al. Comparison of serum fibrosis biomarkers for diagnosing significant liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B. Exp. Ther. Med. 2020; 20(2): 985-95. https://doi.org/10.3892/etm.2020.8798

30. Liao Y., Gong J., Zhou W., Dong H., Liang J., Luo M., et al. Serum liver fibrosis markers discriminate significant liver inflammation in chronic hepatitis B patients with normal or near-normal alanine aminotransferase. J. Med. Virol. 2019; 91(4): 642-9. https://doi.org/10.1002/jmv.25364

31. Qi X., Li H., Chen J., Xia C., Peng Y., Dai J., et al. Serum liver fibrosis markers for predicting the presence of gastroesophageal varices in liver cirrhosis: a retrospective cross-sectional study. Gastroenterol. Res. Pract. 2015; 2015: 274534. https://doi.org/10.1155/2015/274534

32. Qi X., Liu X., Zhang Y., Hou Y., Ren L., Wu C., et al. Serum liver fibrosis markers in the prognosis of liver cirrhosis: a prospective observational study. Med. Sci. Monit. 2016; 22: 2720-30. https://doi.org/10.12659/MSM.900441

33. Zhu C., Qi X., Li H., Peng Y., Dai J., Chen J., et al. Correlation of serum liver fibrosis markers with severity of liver dysfunction in liver cirrhosis: a retrospective cross-sectional study. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8(4): 5989-98

34. Parola M., Pinzani M. Liver fibrosis: Pathophysiology, pathogenetic targets and clinical issues. Mol. Aspects Med. 2019; 65: 37-55. https://doi.org/10.1016/j.mam.2018.09.002

35. Byass P. The global burden of liver disease: a challenge for methods and for public health. BMC Med. 2014; 12: 159. https://doi.org/10.1186/s12916-014-0159-5

36. Lozano R., Naghavi M., Foreman K., Lim S., Shibuya K., Aboyans V., et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012; 380(9859): 2095-128. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61728-0

37. Fleming K.M., Aithal G.P., Card T.R., West J. All-cause mortality in people with cirrhosis compared with the general population: a population-based cohort study. Liver Int. 2012; 32(1): 79-84. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2011.02517.x

38. de Franchis R., Faculty B.V. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J. Hepatol. 2010; 53(4): 762-8. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.06.004

39. Planas R., Montoliu S., Ballesté B., Rivera M., Miquel M., Masnou H., et al. Natural history of patients hospitalized for management of cirrhotic ascites. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4(11): 1385-94. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2006.08.007

40. Yang J.D., Hainaut P., Gores G.J., Amadou A., Plymoth A., Roberts L.R. A global view of hepatocellular carcinoma: trends, risk, prevention and management. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 16(10): 589-604. https://doi.org/10.1038/s41575-019-0186-y

41. Сурков А.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Потапов А.С., Герасимова Н.П., Зиновьева А.Е. Взаимосвязи сывороточных маркеров фиброзирования с изменениями структурно-функционального состояния печени у детей. Российский педиатрический журнал. 2010; 13(2): 28-31.

42. Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Смирнов И.Е., Потапов А.С., Четкина Т.С. Возможности ультразвуковой диагностики в оценке выраженности фиброза у детей с хроническими гепатитами. Российский педиатрический журнал. 2013; 16(2): 31-8.

43. Дворяковский И.В., Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Сурков А.Н., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Современные технологии ультразвуковой диагностики цирроза при хронических болезнях печени у детей. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(4): 202-8. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19 (4)-202-208

44. Дворяковский И.В., Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Потапов А.С., Волынец Г.В., Смирнов И.Е. Ультразвуковая неинвазивная оценка паренхимы печени у детей с редкими метаболическими болезнями на стадии цирроза. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(6): 338-43. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19(6)-338-343

45. Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Четкина Т.С., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Диагностика фиброза печени у детей с болезнью Вильсона. Российский педиатрический журнал. 2014; 17(3): 9-16.

46. Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Сурков А.Н., Потапов А.С., Гундобина О.С. и др. Комплексная ультразвуковая диагностика в оценке паренхимы печени и стадий фиброза у детей с аутоиммунным гепатитом. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(1): 4-8. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19(1)-4-8

47. Сурков А.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Потапов А.С., Туманова Е.Л. Динамика маркеров фиброзирования при хронических болезнях печени у детей. Российский педиатрический журнал. 2009; 12(3): 23-6.

48. Agbim U., Asrani S.K. Non-invasive assessment of liver fibrosis and prognosis: an update on serum and elastography markers. Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 13(4): 361-74. https://doi.org/10.1080/17474124.2019.1579641

49. Nielsen M.J., Villesen I.F., Gudmann N.S., Leeming D.J., Krag A., Karsdal M.A., et al. Serum markers of type III and IV procollagen processing predict recurrence of fibrosis in liver transplanted patients. Sci. Rep. 2019; 9(1): 14857. https://doi.org/10.1038/s41598-019-51394-4

50. Krawczyk M., Zimmermann S., Hess G., Holz R., Dauer M., Raedle J., et al. Panel of three novel serum markers predicts liver stiffness and fibrosis stages in patients with chronic liver disease. PLoS One. 2017; 12(3): e0173506. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0173506

51. Miranda A.S., E Silva A.C.S. Serum levels of angiotensin converting enzyme as a biomarker of liver fibrosis. World J. Gastroenterol. 2017; 23(48): 8439-42. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i48.8439

52. Chen S.H., Wan Q.S., Wang T., Zhang K.H. Fluid biomarkers for predicting the prognosis of liver cirrhosis. BioMed Res. Int. 2020; 2020: 7170457. https://doi.org/10.1155/2020/7170457

53. Nassef Y.E., Shady M.M.A., Gala E.M., Hamed M.A. Performance of diagnostic biomarkers in predicting liver fibrosis among hepatitis C virus-infected Egyptian children. Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 2013; 108(7): 887-93. https://doi.org/10.1590/0074-0276130139

54. Mc Hutchison J.G., Blau L.M., de Medina M., Craig J.R., Conrad A., Schiff E.R., et al. Measurement of serum hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis C and its relationship to liver histology. Consensus Interferon Study Group. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000; 45(8): 945-51. https://doi.org/10.1046/j.1440-1746.2000.02233.x

55. Nielsen M.J., Kazankov K., Leeming D.J., Karsdal M.A., Krag A., Barrera F., et al. Markers of collagen remodeling detect clinically significant fibrosis in chronic hepatitis C patients. PLoS One. 2010; 10(9): e0137302. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0137302

56. Gressner O.A., Weiskirchen R., Gressner A.M. Biomarkers of liver fibrosis: clinical translation of molecular pathogenesis or based on liver dependent malfunction tests. Clin. Chim. Acta. 2007; 381(2): 107-13. https://doi.org/10.1016/j.cca.2007.02.038

57. Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology. 2012; 142(6): 1293-302. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.02.017

58. Jarcuska P., Janicko M., Veseliny E., Jarcuka P., Skladany L. Circulating markers of liver fibrosis progression. Clin. Chim. Acta. 2010; 411(15,16): 1009-17. https://doi.org/10.4155/fsoa-2017-0083

59. Wang Y., Pan W., Zhao D., Chen Y., Chen X., Xia H. Diagnostic value of serum procollagen III N-terminal peptide for liver fibrosis in infantile cholestasis. Front. Pediatr. 2020; 8: 131. https://doi.org/10.3389/fped.2020.00131

60. Cequera A., Garcia M.C., Leon M. Biomarkers for liver fibrosis: advances, advantages and disadvantages. Rev. Gastroenterol. Mex. 2014; 79(3): 187-99. https://doi.org/10.1016/j.rgmxen.2014.07.001 (in Spanish)

61. Orasan O.H., Ciulei G., Cozma A., Sava M., Dumitrascu D.L. Hyaluronic acid as a biomarker of fibrosis in chronic liver diseases of different etiologies. Clujul Med. 2016; 89(1): 24-31. https://doi.org/10.15386/cjmed-554

62. Tsuji Y., Namisaki T., Kaji K., Takaya H., Nakanishi K., Sato S., et al. Comparison of serum fibrosis biomarkers for diagnosing significant liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B. Exp. Ther. Med. 2020; 20(2): 985-95. https://doi.org/10.3892/etm.2020.8798

63. Liao Y., Gong J., Zhou W., Dong H., Liang J., Luo M., et al. Serum liver fibrosis markers discriminate significant liver inflammation in chronic hepatitis B patients with normal or near-normal alanine aminotransferase. J. Med. Virol. 2019; 91(4): 642-9. https://doi.org/10.1002/jmv.25364

64. Qi X., Li H., Chen J., Xia C., Peng Y., Dai J., et al. Serum liver fibrosis markers for predicting the presence of gastroesophageal varices in liver cirrhosis: a retrospective cross-sectional study. Gastroenterol. Res. Pract. 2015; 2015: 274534. https://doi.org/10.1155/2015/274534

65. Qi X., Liu X., Zhang Y., Hou Y., Ren L., Wu C., et al. Serum liver fibrosis markers in the prognosis of liver cirrhosis: a prospective observational study. Med. Sci. Monit. 2016; 22: 2720-30. https://doi.org/10.12659/MSM.900441

66. Zhu C., Qi X., Li H., Peng Y., Dai J., Chen J., et al. Correlation of serum liver fibrosis markers with severity of liver dysfunction in liver cirrhosis: a retrospective cross-sectional study. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8(4): 5989-98