Содержание Т-клеток памяти у детей с иммунозависимыми заболеваниями при разной эффективности биологической терапии

Введение. Иммунная память — инструмент адаптивной иммунной системы, позволяющий отвечать быстро и эффективно на повторный контакт с антигеном. Показана роль популяций клеток памяти в рецидивировании и прогрессировании иммунозависимых болезней.

Цель работы: определить динамику содержания популяций Т-клеток памяти в зависимости от эффективности биологической терапии (БТ) у детей с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), рассеянным склерозом (РС) и псориазом (ПС).

Материалы и методы. Обследовано 450 детей с иммунозависимыми заболеваниями в разные периоды введения биологических препаратов: ВЗК — 162 ребёнка (инфликсимаб/адалимумаб), РС — 116 детей (интерферон-β1α), ПС — 172 ребёнка (адалимумаб). Эффективность БТ оценивали с помощью клинических индексов активности и функциональных методов. Иммунофенотипирование лимфоцитов проведено методом проточной цитометрии с определением популяций CD4⁺- и CD8⁺-Т-клеток памяти: центральной, эффекторной, терминально-дифференцированной. Статистическая обработка данных проведена с использованием U-критерия Манна–Уитни, корреляционного анализа Спирмена, выполнен ROC-анализ в разделительной модели состояний «эффективность–неэффективность».

Результаты. При всех формах патологии установлены изменения содержания Т-клеток памяти в зависимости от активности воспаления. У больных ВЗК и ПС при увеличении индексов активности болезни выявлено уменьшение уровней CD4⁺-Т-клеток наивных (TNAIVE) и увеличение клеток центральной памяти. У больных РС при наличии активных очагов на МРТ отмечено снижение процента наивных CD8⁺-Т-клеток (TcytNAIVE) и увеличение популяции CD8⁺-Т-клеток эффекторной памяти. Содержание популяций TNAIVE с возрастом уменьшалось, а Т-клеток памяти — увеличивалось у больных при всех обследованных формах патологии. У больных с эффективностью БТ выявлено высокое содержание популяций TNAIVE и низкое содержание центральных Т-клеток памяти по сравнению с уровнями у больных с недостаточной эффективностью БТ. Для больных ВЗК, РС и ПС определены пороговые значения, позволяющие прогнозировать эффективность БТ. Увеличение уровней TNAIVE и TcytNAIVE позволяет прогнозировать наличие эффекта БТ, повышение уровней клеток центральной памяти, CD4⁺-клеток эффекторной памяти и CD8⁺-Т-клеток терминально-дифференцированной памяти позволяет прогнозировать отсутствие или недостаточный эффект БТ.

Заключение. Активность воспалительного процесса отражается на дифференцировке популяций CD4⁺- и CD8⁺-Т-клеток памяти. При эффективности БТ увеличивается количество наивных Т-клеток при снижении числа клеток центральной и эффекторной памяти у больных иммунозависимыми заболеваниями независимо от формы патологии и применяемого препарата. Пороговые значения для популяций Т-клеток памяти позволяют прогнозировать эффективность БТ.

Участие авторов:
Радыгина Т.В., Петричук С.В. — концепция и дизайн исследования;
Радыгина Т.В., Петричук С.В., Купцова Д.Г., Курбатова О.В., Потапов А.С., Мурашкин Н.Н., Абдуллаева Л.М., Фрейдлин Е.В., Кузенкова Л.М. — сбор и обработка материала;
Радыгина Т.В. — написание текста;
Фисенко А.П., Семикина Е.Л. — редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Исследование проведено в рамках государственного задания Минздрава России, № 119013090093-2, 122040800220-9.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 17.12.2024
Принята к печати 30.01.2025
Опубликована 28.02.2025

1. Miller F.W. The increasing prevalence of autoimmunity and autoimmune diseases: an urgent call to action for improved understanding, diagnosis, treatment, and prevention. Curr. Opin. Immunol. 2023; 80: 102266. https://doi.org/10.1016/j.coi.2022.102266

2. Conrad M.A., Kelsen J.R. The treatment of pediatric inflammatory bowel disease with biologic therapies. Curr. Gastroenterol. Rep. 2020; 22(8): 36. https://doi.org/10.1007/s11894-020-00773-3

3. Diotallevi F., Simonetti O., Rizzetto G., Molinelli E., Radi G., Offidani A. Biological treatments for pediatric psoriasis: state of the art and future perspectives. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(19): 11128. https://doi.org/10.3390/ijms231911128

4. Margoni M., Rinaldi F., Perini P., Gallo P. Therapy of pediatric-onset multiple sclerosis: state of the art, challenges, and opportunities. Front. Neurol. 2021; 12: 676095. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.676095

5. Chanchlani N., Lin S., Bewshea C., Hamilton B., Thomas A., Smith R., et al. Mechanisms and management of loss of response to anti-TNF therapy for patients with Crohn’s disease: 3-year data from the prospective, multicentre PANTS cohort study. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2024; 9(6): 521–38. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(24)00044-X

6. Phan C., Beauchet A., Burztejn A.C., Severino-Freire M., Barbarot S., Girard C., et al. Biological treatments for paediatric psoriasis: a retrospective observational study on biological drug survival in daily practice in childhood psoriasis. J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2019; 33(10): 1984–92. https://doi.org/10.1111/jdv.15579

7. Радыгина Т.В., Илларионов А.С., Петричук С.В., Купцова Д.Г., Курбатова О.В., Фисенко А.П. и др. Использование лекарственного мониторинга инфликсимаба и адалимумаба для оптимизации терапии воспалительных заболеваний кишечника у детей. Российский педиатрический журнал. 2022; 25(5): 313–20. https://doi.org/10.46563/1560-9561-2022-25-5-313-320 https://elibrary.ru/xwnmqw

8. Raphael I., Joern R.R., Forsthuber T.G. Memory CD4+ T-cells in immunity and autoimmune diseases. Cells. 2020; 9(3): 531. https://doi.org/10.3390/cells9030531

9. van Gisbergen K.P.J.M., Zens K.D., Münz C. T-cell memory in tissues. Eur. J. Immunol. 2021; 51(6): 1310–24. https://doi.org/10.1002/eji.202049062

10. Barnaba V. T-cell memory in infection, cancer, and autoimmunity. Front. Immunol. 2022; 12: 811968. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.811968

11. Chen K., Gu X., Yang S., Tao R., Fan M., Bao W., et al. Research progress on intestinal tissue-resident memory T cells in inflammatory bowel disease. Scand. J. Immunol. 2023; 98(6): e13332. https://doi.org/10.1111/sji.13332

12. Bhargava P., Calabresi P.A. Novel therapies for memory cells in autoimmune diseases. Clin. Exp. Immunol. 2015; 180(3): 353–60. https://doi.org/10.1111/cei.12602

13. Bose T. Role of immunological memory cells as a therapeutic target in multiple sclerosis. Brain Sci. 2017; 7(11): 148. https://doi.org/10.3390/brainsci7110148

14. Conrad N., Misra S., Verbakel J.Y., Verbeke G., Molenberghs G., Taylor P.N., et al. Incidence, prevalence, and co-occurrence of autoimmune disorders over time and by age, sex, and socioeconomic status: a population-based cohort study of 22 million individuals in the UK. Lancet. 2023; 401(10391): 1878–90. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00457-9

15. Hirten R.P., Iacucci M., Shah Sh., Ghosh S., Colombel J.F. Combining biologics in inflammatory bowel disease and other immune mediated inflammatory disorders. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 16(9): 1374–84. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2018.02.024

16. Петричук C.В., Мирошкина Л.В., Семикина E.Л., Топтыгина А.П., Потапов А.С., Цимбалова E.Г. и др. Показатели популяционного состава лимфоцитов как предикторы эффективности терапии ингибитором TNFα у детей с воспалительными заболеваниями кишечника. Медицинская иммунология. 2018; 20(5): 721–30. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2018-5-721-730 https://elibrary.ru/yltkuh

17. Купцова Д.Г., Петричук С.В., Мурашкин Н.Н., Радыгина Т.В., Курбатова О.В. Ранние предикторы эффективности биологической терапии псориаза у детей. Аллергология и иммунология в педиатрии. 2023; (1): 49–52. https://doi.org/10.53529/2500-1175-2023-1-49-52 https://elibrary.ru/yhktlq

18. Lee G.R. The balance of Th17 versus treg cells in autoimmunity. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(3): 730. https://doi.org/10.3390/ijms19030730

19. Fazeli P., Kalani M., Hosseini M. T memory stem cell characteristics in autoimmune diseases and their promising therapeutic values. Front. Immunol. 2023; 14: 1204231. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1204231

20. Топтыгина А.П., Семикина Е.Л., Копыльцова Е.А., Алешкин В.А. Возрастная динамика экспрессии изоформ CD45 Т-хелперами и Т-цитотоксическими лимфоцитами крови здоровых людей. Иммунология. 2014; 35(4): 229–32. https://elibrary.ru/sjzpon

21. Brito-de-Sousa J.P., Lima-Silva M.L., Costa-Rocha I.A.D., Júnior L.R.A.O., Campi-Azevedo A.C., Peruhype-Magalhães V., et al. Rhythmic profile of memory T and B-cells along childhood and adolescence. Sci. Rep. 2023; 13(1): 20978. https://doi.org/10.1038/s41598-023-48115-3

22. Saule P., Trauet J., Dutriez V., Lekeux V., Dessaint J.P., Labalette M. Accumulation of memory T cells from childhood to old age: central and effector memory cells in CD4(+) versus effector memory and terminally differentiated memory cells in CD8(+) compartment. Mech. Ageing Dev. 2006; 127(3): 274–81. https://doi.org/10.1016/j.mad.2005.11.001

23. Pappa A., Mührer J., Gast P., Hebbar Subramanyam S., Ohl K., Muschaweck M., et al. Pediatric IBD patients show medication and disease activity dependent changes in NK cell and CD4 memory T cell populations. Front. Pediatr. 2023; 11: 1123873. https://doi.org/10.3389/fped.2023.1123873

24. Wlazło M., Meglicka M., Wiernicka A., Osiecki M., Kierkuś J. Dual biologic therapy in moderate to severe pediatric inflammatory bowel disease: a retrospective study. Children (Basel). 2022; 10(1): 11. https://doi.org/10.3390/children10010011