Особенности диагностики и алгоритм ведения детей с дислипидемией

Введение

На протяжении последних 25 лет сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из ведущих причин смертности и инвалидизации среди трудоспособного населения во всём мире. Несмотря на улучшение профилактики и лечения, общий уровень смертности от ССЗ увеличился с 12,1 млн (1990 г.) до 17,9 млн человек в год (2023 г.). В России ССЗ стали причиной 46,2% летальных исходов в 2023 г. Нарушения липидного обмена играют ключевую роль в развитии ССЗ атеросклеротического генеза [1–3]. Установлено, что в 2019 г. 44,3% (3,78 млн) случаев смертей от ишемической болезни сердца и 22,4% (0,61 млн) от ишемического инсульта в мире коррелировали с высоким уровнем липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [4], что указывает на значимость этой темы. Ранее было показано, что у 59,7% взрослого населения России (n = 28 731; 35–74 лет) отмечалось повышение уровня общего холестерина (ХС) (более 5,0 ммоль/л), а у 69,1% — ЛПНП (более 3 ммоль/л) [5].

Распространённость дислипидемий в детской популяции не до конца изучена, что затрудняет оценку реального масштаба этой проблемы [6]. В США около 20% детей имеют отклонения одного или нескольких показателей липидного профиля [7]. Установлено, что, несмотря на ежегодное рождение в мире около 450 тыс. детей с семейной гиперхолестеринемией (СГХС), лишь 2,1% больных устанавливают диагноз до достижения 18-летнего возраста, что указывает на необходимость улучшения ранней диагностики [8]. Доказано, что нарушения липидного обмена, возникающие в детском возрасте, часто сохраняются и продолжают прогрессировать во взрослой жизни, способствуя развитию атеросклерозу и раннему возникновению ССЗ [9–11]. Именно поэтому значительное внимание уделяется раннему выявлению дислипидемии и профилактике ССЗ: открываются специализированные центры детской липидологии, что свидетельствует о растущем внимании к этим вопросам. При оценке значимости факторов риска у лиц в возрасте от 15 до 34 лет обнаружено, что повреждения аорты положительно коррелировали с уровнями ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности, гипергликемией, курением, артериальной гипертензией и ожирением, но отрицательно связаны с уровнями липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [12, 13].

В связи с этим целью нашей работы стало определение особенностей диагностики нарушений липидного обмена для разработки алгоритма ведения детей с дислипидемиями.

Диагностика дислипидемий

Высокоэффективным способом ранней диагностики нарушений липидного обмена является применение универсального скрининга, который представляет собой массовое обследование определённых возрастных групп, направленное на выявление лиц с СГХС. Этот метод особенно эффективен в сочетании с проведением обратного каскадного скрининга родителей. Каскадный скрининг считается экономически выгодным способом выявления новых больных с СГХС среди родственников с установленным диагнозом [14]. Каскадный скрининг был интегрирован в национальную систему здравоохранения Нидерландов, а позже в США, Великобритании, Испании, Дании, Норвегии и Новой Зеландии [15]. Вместе с тем анализ показал, что проведение выборочного скрининга липидного профиля только у детей с отягощённым наследственным анамнезом приводит к пропуску до 60% случаев дислипидемии, что делает такой подход недостаточно эффективным в выявлении данной патологии у детей [9, 16, 17]. Для детей без факторов риска ССЗ первый скрининг целесообразно проводить в возрасте 9–11 лет, второй — 17–21 год [18]. Диагноз дислипидемии устанавливается при выявлении изменений двух липидных профилей, полученных натощак, с интервалом от 2 нед до 3 мес [6].

В качестве референтных значений для оценки липидного профиля используются данные популяционного исследования распространённости липидов, проведённого в США в 1972–1976 гг. на выборке из 15 626 детей в возрасте от рождения до 19 лет (табл. 1).

В 2021 г. была разработана обновлённая система оценки сердечно-сосудистых рисков SCORE2 (Systematic Coronary Risk Estimation) с использованием ХС не-ЛПВП, который отражает суммарную концентрацию ХС всех атерогенных фракций в сыворотке крови [19]. Этот показатель представляет собой разницу между общим ХС и ЛПВП (рис. 1).

Диагностические критерии дислипидемии: уровень общего ХС ≥ 5,2 ммоль/л, ХС ЛПНП ≥ 3,4 ммоль/л, ХС не-ЛПВП ≥ 3,8 ммоль/л, ТГ ≥ 1,1 ммоль/л у детей до 9 лет, ≥ 1,5 ммоль/л — у детей старше 10 лет и снижение уровня ЛПВП ниже 1,0 ммоль/л [20].

Первичные и вторичные дислипидемии

Первичные дислипидемии имеют генетическую природу, развиваются в результате аномалий генов, которые регулируют функции рецепторов, ферментов или транспортных белков, участвующих в липидном обмене. СГХС — это наследственное аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное мутациями генов, кодирующих рецептор ЛПНП (LDLR, 85%), аполипопротеин В-100 (APOB, 5%) и профермент пропротеин-конвертаза субтилин/кексин типа 9 (PCSK9, 1%). Сопровождается стойким повышением уровня ХС, ЛПНП и ранним развитием атеросклероза. Заболевание проявляется в двух формах: менее тяжёлой гетерозиготной и более тяжёлой гомозиготной [21]. Распространённость гетерозиготных форм СГХС в общей популяции имеет региональные различия, составляя 1 случай на 313 человек [22]. Кросс-секционное исследование, проведённое в 11 регионах России, показало, что гетерозиготная форма СГХС встречается с частотой 1 случай на 173 человека [23]. Исходя из этих данных, можно полагать, что в России около 1 млн больных с гетерозиготной формой СГХС, включая примерно 200 тыс. детей в возрасте до 18 лет. В регистре больных с СГХС и очень высоким сердечно-сосудистым риском с недостаточной эффективностью проводимой гиполипидемической терапии зарегистрированы 1700 человек, страдающих СГХС, что составляет менее 2% от возможного числа больных [24].

В течение первых десятилетий жизни СГХС протекает бессимптомно. Атеросклеротические изменения коронарных и церебральных сосудов, а также артерий нижних конечностей, как правило, проявляются клинически после 30 лет, приводя к значительному ухудшению качества жизни и сокращению её продолжительности в среднем на 25 лет [25]. При этом выявлены значимые различия в клинических проявлениях и сопутствующих формах ССЗ в зависимости от уровня дохода стран и географических регионов. Дети из стран с невысоким уровнем дохода имели более высокую распространённость ксантом (13,6% против 1,8%) и ишемической болезни сердца (3,8% против 0,1%) по сравнению с детьми из стран с высоким уровнем дохода. Поскольку клиническая картина СГХС у детей отличается от таковой у взрослых, важную роль играет оценка ЛПНП и генетическое подтверждение диагноза [8].

Для диагностики наследственной формы СГХС у детей используют критерии Саймона Брума [6] и Европейского общества атеросклероза (2015 г.) [21].

Британские критерии постановки диагноза СГХС у детей [6]:

1) определённый диагноз СГХС ставится, если:

• общий ХС > 6,7 ммоль/л или ХС ЛПНП ≥ 4,0 ммоль/л у пациента младше 16 лет, общий ХС > 7,5 ммоль/л или ХС ЛПНП ≥ 4,9 ммоль/л у пациента старше 16 лет;
• есть один из следующих признаков: наличие сухожильных ксантом у пациента или родственника 1-й степени родства или у родственника 2-й степени родства;
• позитивный тест ДНК-диагностики, подтверждающий наличие патогенного или вероятно патогенного варианта нуклеотидной последовательности в генах LDLR, APOB или PCSK9;

2) вероятный диагноз СГХС ставится, если:

• общий ХС > 6,7 ммоль/л или ХС ЛПНП > 4,0 ммоль/л у пациента младше 16 лет, общий ХС > 7,5 ммоль/л или ХС ЛПНП > 4,9 ммоль/л у пациента старше 16 лет;
• есть один из следующих признаков: наличие инфаркта миокарда в анамнезе родственника 2-й степени родства до 50 лет, родственника 1-й степени родства до 60 лет;
• общий XС > 7,5 ммоль/л у пациента старше 16 лет 1-й или 2-й степени родства или повышение общего ХС > 6,7 ммоль/л у пациента или родственника 1-й степени родства в возрасте менее 16 лет.

Критерии постановки диагноза СГХС у детей Европейского общества атеросклероза [21]:

1) уровень ХС ЛПНП ≥ 5 ммоль/л в двух последовательных анализах после 3 мес диеты;

2) уровень ХС ЛПНП ≥ 4 ммоль/л в сочетании с ранним ССЗ (у мужчин в возрасте < 55 лет, у женщин < 60 лет) и/или высоким уровнем ХС ЛПНП (≥ 4,9 ммоль/л) у родственника 1-й степени родства;

3) уровень ХС ЛПНП ≥ 3,5 ммоль/л в сочетании с генетически подтверждённым диагнозом СГХС у одного из родителей;

4) любой уровень ХС ЛПНП при подтверждении наличия у ребёнка патогенного или вероятно патогенного варианта нуклеотидной последовательности в генах LDLR, АРОВ или PСSK9, выявленных у одного из родителей с установленным диагнозом неСГХС.

Выделяют также вторичные ГХС, которые развиваются на фоне патологических состояний (ожирение, сахарный диабет 1-го и 2-го типов, нефротический синдром, гипотиреоз и др.) или при приёме лекарственных препаратов (оральные эстрогены, анаболические стероиды, ретиноиды, иммуносупрессанты, циклоспорины и др.).

Лечение гиперхолестеринемии

Стратегии терапии гиперхолестеринемии у детей зависят от возраста ребёнка, степени тяжести дислипидемии и наличия факторов риска ССЗ, в то время как у взрослых тактика ведения больных с гиперлипидемией опирается на оценку индивидуального исходного риска ССЗ (применение шкал Фрамингема и Рейнольдса). Cтратификация риска болезней системы кровообращения у детей является сложной задачей в связи с отсутствием доказательной базы и унифицированных алгоритмов для детей с нарушениями липидного обмена. Выделяют высокий, умеренный и низкий риск развития атеросклероза и ССЗ у детей [18].

Основой лечения нарушений липидного обмена у детей является модификация образа жизни, включающая диетическую коррекцию, увеличение двигательной активности, уменьшение массы тела и отказ от вредных привычек. Влияние диеты на уровень липидов в крови у детей изучено недостаточно. Коррекция питания может снизить уровень общего ХС и ХС ЛПНП на 10–15% [26]. Диетическая коррекция включает ограничение потребления общих жиров до 25–30% от ежедневного калоража; снижение потребления продуктов, богатых насыщенными жирными кислотами, до менее 10%; снижение потребления ХС до 300 мг и меньше. Рекомендуется увеличение в рационе продуктов с высоким содержанием клетчатки: фруктов, овощей, цельных зёрен (не менее 5 г для детей младшего возраста и до 14 г на 1000 калорий для детей старшего возраста), полиненасыщенных и мононенасыщенных жирных кислот. Доказано, что транcжиры повышают уровень ХС ЛПНП и снижают уровень ХС ЛПВП, в связи с чем рекомендовано исключить их потребление. У детей в возрасте 1–10 лет процесс абсорбции ХС преобладает над его синтезом [27]. Это открытие указывает на значимость здорового питания как средства для снижения уровня ХС у детей. Детям старше 5 лет рекомендуются регулярные физические нагрузки умеренной и высокой интенсивности не менее 1 ч в день. Эти физические нагрузки аэробного характера снижают уровень общего ХС и ХС ЛПНП [28].

При сохранении повышенных уровней ХС ЛПНП и ХС не-ЛПВП после 3 мес соблюдения строгой диетотерапии требуется дальнейшее ограничение насыщенных жиров до уровня менее 7% от суточного калоража и уменьшение потребления ХС до 200 мг/сут или менее. Рекомендовано увеличение потребления рыбы в рационе как источника омега-3 жирных кислот. Добавки омега-3 жирных кислот назначают в дозе 1–4 г/сут [29–33].

При отсутствии эффекта от модификации образа жизни показано назначение гиполипидемической терапии. Во многих странах, включая Россию, препаратом выбора (препараты 1-го ряда) у взрослых и детей являются статины [3, 6, 11, 21]. Статины являются ингибиторами редуктазы 3-гидрокси-3-метилового кофермента А, ограничивающими скорость синтеза эндогенного ХС, что приводит к уменьшению содержания внутриклеточного ХС и уровня циркулирующих ЛПНП. Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают влияние на рост атеросклеротических бляшек (уменьшают их размер, стабилизируют поверхность, тем самым снижая риск разрыва и изъязвления), а также на факторы воспаления и функциональное состояние эндотелия сосудов (плейотропные эффекты) [21]. Терапия статинами у детей с гетерозиготной СГХС снижает уровень ЛПНП до 40% и способствует улучшению доклинических маркеров атеросклероза (толщины интима–медиа сонной артерии, эндотелиальной дисфункции) [34]. Лечение статинами начинают с минимальной дозы, принимаемой однократно перед сном, что обусловлено максимальной интенсивностью синтеза ЛПНП в ночное время. В США и Европе у детей с СГХС разрешены к приёму симвастатин, ловастатин, аторвастатин, правастатин, флувастатин и розувастатин [34]. В России разрешёнными для детей препаратами являются аторвастатин, симвастатин, флувастатин и розувастатин. Согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению СГХС данные препараты назначают детям с 8–10 лет при гетерозиготной форме заболевания [21]. В последние годы доказана безопасность длительного использования статинов у детей [35]. Побочные эффекты развиваются редко и представлены миопатией, риском развития сахарного диабета 2-го типа и повышением уровней печёночных ферментов в крови [36]. При неэффективности максимальных доз статинов назначаются препараты 2-го ряда: ингибиторы абсорбции холестерина (эзетимиб), секвестранты желчных кислот, производные фибриновой кислоты и ниацин. Для подростков старше 12 лет c гомозиготной СГХС одобрено назначение ингибиторов PCSK9 (эволокумаб) [37].

У больных с очень высоким риском ССЗ, которые не могут достичь целевых уровней ХС ЛПНП с помощью стандартной гиполипидемической терапии, используется аферез ЛПНП.

Таким образом, учитывая данные проведённых исследований, авторами разработан алгоритм ведения детей с гиперлипидемией (рис. 2).

Заключение

Ранняя диагностика и своевременное начало лечения гиперлипидемии у детей имеют особое значение для уменьшения риска развития атеросклеротических заболеваний в старшем возрасте. Отсутствие систематического скрининга и настороженности со стороны педиатров, а также несвоевременное назначение гиполипидемической терапии детям приводит к поздней диагностике этих форм патологии и является предиктором ССЗ у взрослых [38]. Несомненно, что использование высокотехнологичной диагностики дислипидемий и внедрения каскадного скрининга, создание и эффективное функционирование детских липидных центров в России [24, 39] и формирование базы данных больных детей с СГХС обеспечат новые возможности для своевременной диагностики и лечения дислипидемий у детей.