Глутаминовая кислота, глутаматные рецепторы и оксид азота при гипоксических повреждениях головного мозга у детей

Введение. Полифункциональная глутаминовая кислота (глутамат, Glu) является основным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе. Обеспечивая возбуждающую нейротрансмиссию, Glu активирует глутаматные рецепторы (GluRc), связанные с поступлением Ca2+. Острая и хроническая Glu-эксайтотоксичность и NO играют ведущую роль в механизмах гибели нейронов при гипоксии мозга, которая сопровождает нарушения мозгового кровообращения (НМК), инсульты, эпилепсию, черепно-мозговую травму (ЧМТ) и нейродегенеративные заболевания.
Цель работы — определить изменения содержания Glu в крови и спинномозговой жидкости (СМЖ) и функциональной активности рецепторов GluRc у детей с различными формами гипоксических повреждений головного мозга.
Материалы и методы. Обследовано 79 новорождённых детей с НМК, 36 детей с врождённой гидроцефалией, 58 детей с острым лимфобластным лейкозом, осложнённым нейролейкозом, 42 ребёнка с эпилепсиями и пароксизмальными состояниями и 159 детей с ЧМТ. Содержание Glu, глутамина (Gln), аммиака и биохимических маркеров гипоксии (содержание глюкозы, лактата) определяли в СМЖ и крови новорождённых детей с НМК с помощью ферментных методов. Содержание аутоантител к NMDA и АМРА GluRc определяли иммуноферментными методами. Содержание NO и продуктов его превращений оценивали по суммарному содержанию нитритов и нитратов по методу Грисса.
Результаты. При нарастании тяжести гипоксических повреждений головного мозга в СМЖ новорождённых детей снижались уровни глюкозы, увеличивалось содержание лактата, белка, аммиака и Glu, а также нарастала проницаемость гематоэнцефалического барьера. При этом, чем более выраженные повреждения головного мозга отмечались у детей с различными гипоксическими повреждениями центральной нервной системы, тем более высокие значения содержания Glu, общего белка и основного белка сыворотки альбумина отмечались в СМЖ.
Заключение. Установленные закономерности позволили определить значимость NO и продуктов его превращения в функциональной активности рецепторов GluRc и показать участие NO в защитных и повреждающих процессах в мозговой ткани.

глутаминовая кислота, глутаматные рецепторы, оксид азота, гипоксия головного мозга у детей, эпилепсии, черепно-мозговая травма

1. Reutov V.P., Pasikova N.V., Sorokina E.G. Typical pathological process in glutamate neurotoxicity: the role of reactive nitrogen and oxygen species. Biophysics. 2024; 69(5): 905–36. https://doi.org/10.1134/S0006350924701008

2. Traynelis S.F., Wollmuth L.P., McBain C.J. Menniti F.S., Vance K.M., Ogden K.K., et al. Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function. Pharmacol. Rev. 2010; 62(3): 405–96. https://doi.org/10.1124/pr.109.002451

3. Homola A., Zoremba N., Slais K., Kuhlen R., Syková E. Changes in diffusion parameters, energy-related metabolites and glutamate in the rat cortex after transient hypoxia/ischemia. Neurosci. Lett. 2006; 404(1-2): 137–42. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2006.05.028

4. Wang Y., Qin Z.H. Molecular and cellular mechanisms of excitotoxic neuronal death. Apoptosis. 2010; 15(11): 382–1402. https://doi.org/10.1007/s10495-010-0481-0

5. Choi D.W. Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system. Neuron. 1988; 1(8): 623–34. https://doi.org/10.1016/0896-6273(88)90162-6

6. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Пинелис В.Г. Оценка гибели нейронов при воздействии глутамата и NO-генерирующих соединений на зернистые клетки мозжечка крыс. Евразийский союз ученых. Серия: медицинские, биологические и химические науки. 2023; (6): 15–24. https://doi.org/10.31618/ESU.2413-9335.2023.4.107.1834 https://elibrary.ru/zxevsi

7. Reutov V.P., Samosudova N.V., Sorokina E.G. A model of glutamate neurotoxicity and mechanisms of the development of the typical pathological process. Biophysics. 2019; 64(2): 233–50. https://doi.org/10.1134/S0006350919020143

8. Dambinova S.A., Granstrem O.K., Tourov A., Salluzzo R., Castello F., Izykenova G.A. Monitoring of brain spiking activity and autoantibodies to N-terminus domain of GluR1 subunit of AMPA receptors in blood serum of rats with cobalt-induced epilepsy. J. Neurochem. 1998; 71(5): 2088–93. https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.1998.71052088.x

9. Dambinova S.A., Khounteev G.A., Izykenova G.A., Zavolokov I.G., Ilyukhina A.Y., Skoromets A.A. Blood test detecting autoantibodies to N-methyl-D-aspartate neuroreceptors for evaluation of patients with transient ischemic attack and stroke. Clin. Chem. 2003; 49(10): 1752–62. https://doi.org/10.1373/49.10.1752

10. Bak L.K., Schousboe A., Waagepetersen H.S. The glutamate/GABA-glutamine cycle: aspects of transport, neurotransmitter homeostasis and ammonia transfer. J. Neurochem. 2006; 98(3): 641–53. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03913.x

11. Visacorpy J.K., Wasz-Hockert O., Torma T. The amino acids of cerebrospinal fluid in various diseases affecting the central nervous system. Ann. Paediatr. Fenn. 1964; 10(1): 24–35.

12. Heiblim D.I., Evans H.E., Glass L., Agbayani M.M. Child neurology: Amino acid concentrations in cerebrospinal fluid. Arch. Neurol. 1978; 35(11): 765–8. https://doi.org/10.1001/archneur.1978.00500350069015

13. Tikanoja T., Simell O., Viikari M., Järvenpää A.L. Plasma amino acids in term neonates after a feed of human milk or formula. II. Characteristic changes in individual amino acids. Acta Paediatr. Scand. 1982; 71(3): 391–7. https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.1982.tb09440.x

14. Цветанова E.M. Ликворология. Киев; 1986.

15. Sorokina E.G., Reutov V.P., Pinelis V.G., Vinskaya N.P., Vergun O.V., Khodorov B.I. The mechanism of potentiation of the glutamate-induced neurotoxicity by serum albumin. A possible role of nitric oxide. Membr. Cell Biol. 2000; 13(3): 389–96.

16. Arvin B., Neville L.F., Barone F.C., Feuerstein G.Z. The role of inflammation and cytokines in brain injury. Neurosci. Biobehav. Rev. 1996; 20(3): 445–52. https://doi.org/10.1016/0149-7634(95)00026-7

17. Bradbury A.W., Murie J.A., Ruckley C.V. Role of the leucocyte in the pathogenesis of vascular disease. Br. J. Surg. 1993; 80(12): 1503–12. https://doi.org/10.1002/bjs.1800801204

18. Ley K., Reutershan J. Leucocyte-endothelial interactions in health and disease. Handb. Exp. Pharmacol. 2006; 176(Pt. 2): 97–133. https://doi.org/10.1007/3-540-36028-x_4

19. Hauser B., Matejovic M., Radermacher P. Nitric oxide, leukocytes and microvascular permeability: causality or bystanders? Crit. Care. 2008; 12(1): 104. https://doi.org/10.1186/cc6214

20. Реутов В.П., Орлов С.Н. Физиологическое значение гуанилатциклазы и роли окиси азота и нитросоединений в регуляции активности этого фермента. Физиология человека. 1993; 79(1): 124–37.

21. Sorokina E.G., Semenova Zh.B., Bazarnaya N.A., Meshcheryakov S.V., Reutov V.P., Goryunova A.V., et al. Autoantibodies to glutamate receptors and products of nitric oxide metabolism in serum in children in the acute phase of craniocerebral trauma. Neurosci. Behav. Physiol. 2009; 39(4): 329–34. https://doi.org/10.1007/s11055-009-9147-1

22. Sorokina E.G., Semenova Z.B., Reutov V.P., Arsenieva E.N., Karaseva O.V., Fisenko A.P., et al. Brain biomarkers in children after mild and severe traumatic brain injury. Acta Neurochir. Suppl. 2021; 131: 103–7. https://doi.org/10.1007/978-3-030-59436-7_22

23. Pal M.M. Glutamate: the master neurotransmitter and its implications in chronic stress and mood disorders. Front. Hum. Neurosci. 2021; 15: 722323. https://doi.org/10.3389/fnhum.2021.722323

24. Andersen J.V., Markussen K.H., Jakobsen E., Schousboe A., Waagepetersen H.S., Rosenberg P.A., et al. Glutamate metabolism and recycling at the excitatory synapse in health and neurodegeneration. Neuropharmacology. 2021: 196: 108719. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2021.108719

25. Andersen J.V. The glutamate/GABA-glutamine cycle: insights, updates, and advances. J. Neurochem. 2025; 169(3): e70029. https://doi.org/10.1111/jnc.70029

26. Andersen J.V., Schousboe A., Verkhratsky A. Astrocyte energy and neurotransmitter metabolism in Alzheimer’s disease: Integration of the glutamate/GABA-glutamine cycle. Prog. Neurobiol. 2022; 217: 102331. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2022.102331

27. Andersen J.V., Schousboe A. Glial glutamine homeostasis in health and disease. Neurochem. Res. 2023; 48(4): 1100–28. https://doi.org/10.1007/s11064-022-03771-1

28. McKenna M.C. The glutamate-glutamine cycle is not stoichiometric: fates of glutamate in brain. J. Neurosci. Res. 2007; 85(15): 3347–58. https://doi.org/10.1002/jnr.21444

29. Marcadia G., Felipo V., Hermenegildo C., Minana M.D., Grisolia S. Acute ammonia toxicity is mediated by the NMDA type of glutamate receptors. FEBS Lett. 1992; 296(1): 67–8. https://doi.org/10.1016/0014-5793(92)80404-5

30. Сорокина Е.Г., Реутов В.П., Карасева О.В., Семенова Ж.Б., Пинелис В.Г., Смирнов И.Е. и др. Влияние NO-генерирующих соединений на содержание аденозинтрифосфата в лимфоцитах и связи с уровнями аутоантител к рецепторам глутамата у детей, перенёсших черепно-мозговую травму. Российский педиатрический журнал. 2024; 27(3): 161–7. https://doi.org/10.46563/1560-9561-2024-27-3-161-167 https://elibrary.ru/vjvlht

31. Lombardi G., Dianzani C., Miglio G., Canonico P.L., Fantozzi R. Characterization of ionotropic glutamate receptors in human lymphocytes. Br. J. Pharmacol. 2001; 133(6): 936–44. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0704134

32. Bogdan C. Nitric oxide and the immune response. Nat. Immunol. 2001; 2(10): 907–16. https://doi.org/10.1038/ni1001-907

33. Archelos J.J., Hartung H.P. Pathogenetic role of autoantibodies in neurological diseases. Trends Neurosci. 2000; 23(7): 317–27. https://doi.org/10.1016/s0166-2236(00)01575-7

34. Reutov V.P. Nitric oxide cycle in mammals and the cyclicity principle. Biochemistry (Moscow). 2002; 67(3): 293–311. https://doi.org/10.1023/a:1014832416073