Clinical and genetic characteristics of children with RAS pathologies caused by variants in the BRAF gene

Abstract

Актуальность. RAS-патии — группа синдромов множественных врождённых аномалий развития с патологией сердечно-сосудистой системы (ССС) в 60–80% случаев. При этом достаточно изученными являются нейрофиброматоз I типа, связанный с вариантами гена NF1, и синдром Нунан, связанный с вариантами гена PTPN11. Установлено, что каузальные варианты гена BRAF чаще связаны с кардиомиопатиями (КМП) и тяжёлыми неврологическими нарушениями у детей. Однако пока нет данных относительно частоты различных синдромов RAS-патий, спектра характерных для российской популяции мутаций и их корреляций с клиническими проявлениями. Цель: определить клинические и генетические особенности детей с RAS-патиями, обусловленными вариантами в гене BRAF.

Материалы и методы. Комплексно обследовано 98 больных с клинически и молекулярно-генетически подтверждёнными синдромами из группы RAS-патий. Проведён анализ данных анамнеза, лабораторных и инструментальных методов, молекулярно-генетического обследование с использованием технологии высокопроизводительного секвенирования и прямого секвенирования по Сэнгеру.

Результаты. Из всех обследованных больных с RAS-патиями у 9 (9,1%) детей были идентифицированы 8 патогенных и 1 вариант неизвестного клинического значения в гене BRAF. Все варианты являлись миссенс-вариантами, большинство (44,4%) — затрагивали консервативную область 3 (CD3) экзона 12. У 8 больных был выявлен кардио-фацио-кожный синдром, у 1 пациента с ранее не описанным вариантом c.928A>G, p.T310A — синдром Нунан. Медиана возраста диагностики синдромов составила 16 (9,5–37,0) мес. Отмечены характерные фенотипические признаки: макроцефалия (n = 7), короткая шея (n = 7), деформация грудной клетки (n = 5), антимонголоидный (n = 7) разрез или гипертелоризм глаз (n = 3), птоз/полуптоз (n = 2), диспластичные и низкорасположенные (n = 5) ушные раковины. Медиана SDS роста составила –3,73 (–4,78–2,83). У всех больных были аномалии эктодермы: жёсткие/кудрявые волосы (n = 8), редкие брови (n = 4), гиперкератоз (n = 7), атопический дерматит (n = 1), изменения дерматоглифики или невусы (n = 2). У всех детей зарегистрирована задержка психоречевого развития, в дальнейшем у 7 (77,7%) была диагностирована умеренная или грубая умственная отсталость, у оставшихся 22,3% малый возраст не позволил окончательно верифицировать диагноз. У 6 больных был выставлен диагноз «эпилепсия». Со стороны ССС чаще формировался стеноз клапана лёгочной артерии (n = 8), несколько реже — гипертрофическая КМП (n = 6), у 1 больного после хирургического закрытия септальных дефектов сформировалась дилатационная КМП. Медиана уровня маркера тяжести хронической сердечной недостаточности — мозгового натрийуретического пептида в крови составила 427 (278–543) пг/мл.

Заключение. RAS-патии, ассоциированные с геном BRAF, в нашей когорте характеризуются частым формированием стеноза клапана лёгочной артерии и гипертрофической КМП, аномалиями эктодермы, эпилепсией, умственной отсталостью и низким ростом. Необходимо выявление новых молекулярно-генетических причин и клинико-генетических характеристик для оптимизации алгоритмов ведения больных с RAS-патиями.