Использование лекарственного мониторинга инфликсимаба и адалимумаба для оптимизации терапии воспалительных заболеваний кишечника у детей

Введение. Ингибиторы провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли (ФНО) — искусственно синтезированные молекулы, способные ингибировать активность ФНО и тем самым влиять на симптомы ряда заболеваний. Способность ингибировать ФНО имеют моноклональные антитела, такие как инфликсимаб и адалимумаб, а также гибридные белки, например, этанерцепт. Показана эффективность применения блокаторов ФНО у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Однако 20–40% больных ВЗК не отвечают на индукционную терапию, а у 10–30% пациентов наблюдается потеря эффекта к 1 году терапии.

Цель работы: определить информативность терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) для оптимизации лечения блокаторами ФНО инфликсимабом (IFX) и адалимумабом (ADA) у детей с ВЗК.

Материалы и методы. Под наблюдением находились 140 больных ВЗК в возрасте 3,4–18,0 лет. Их них 74 ребёнка получали лечение IFX; 66 — ADA. Остаточный уровень IFХ и ADA в сыворотке крови определяли с помощью иммуноферментного анализа. Различия между группами оценивали с помощью непараметрического U-критерия Манна–Уитни.

Результаты. Уровни IFX менее 3 мкг/мл были выявлены в 64% случаев, ADA менее 5 мкг/мл — в 46%. Остаточные концентрации IFX и ADA в крови больных в состоянии ремиссии существенно превышали их уровни в крови детей при обострении ВЗК. Выявлена значимая обратная зависимость между остаточным уровнем IFX (r = –0,68, p = 0,000) и ADA (r = –0,31, p = 0,000) и числом дней после введения препаратов. Антитела к IFХ были обнаружены у 27,3% больных с обострением, и у 5,8% в ремиссии (p < 0,001). Антитела к ADA у детей с ВЗК обнаружены у 4 пациентов с низкой концентрацией препарата (2,57 ± 0,45 мкг/мл) в сыворотке крови в состоянии обострения. Установлено, что у больных на анти-ФНО-терапии при эмпирическом подборе дозы остаточный уровень ниже, чем у детей, которым коррекция дозы проводилась с учётом остаточной концентрации препаратов.

Заключение. Использование ТЛМ блокаторов ФНО в сочетании с определением антител к препаратам позволяет существенно увеличить эффективность терапии детей с ВЗК. 

Участие авторов:
Радыгина Т.В., Илларионов А.С., Петричук С.В., Потапов А.С. — концепция и дизайн исследования;
Радыгина Т.В., Илларионов А.С., Купцова Д.Г., Семикина Е.Л., Анушенко А.О., Курбатова О.В. — сбор и обработка материала;
Радыгина Т.В. — написание текста;
Потапов А.С., Фисенко А.П. — редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи. 

Финансирование. Исследование проведено в рамках государственного задания Минздрава России, 
№ АААА-А19-119013090093-2.

Конфликт интересов. Авторы подтверждают отсутствие конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Поступила 16.09.2022
Принята к печати 20.09.2022
Опубликована 31.10.2022

1. Горелов А.В., Каннер Е.В. Воспалительные заболевания кишечника у детей: особенности течения и терапии. Медицинский совет. 2018; 2: 140-5. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-2-140-145

2. Marcil V., Levy E., Amre D., Bitton A., Sant’Anna A., Szilagy A., et al. A Cross-Sectional Study on Malnutrition in Inflammatory Bowel Disease: Is There a Difference Based on Pediatric or Adult Age Grouping? Inflammatory bowel diseases. 2019; 25(8): 1428-41. https://doi.org/10.1093/ibd/izy4033

3. Wilson D.C., Russell R.K. Overview of paediatric IBD. Seminars in Pediatric Surgery. 2017; 6(26): 344-8. https://doi.org/10.1053/j.sempedsurg.2017.10.002

4. Организация медицинской помощи пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника в РФ в 2015-2021 гг: информационный материал рабочей группы Экспертного совета по здравоохранению Комитета Совета Федерации по социальной политике. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2021; (4): 9-15

5. Oliveira S.B., Monteiro I.M. Diagnosis and management of inflammatory bowel disease in children. BMJ. 2017; (357): j2083.

6. de Souza H.S., Fiocchi C. Immunopathogenesis of IBD: current state of the art. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016; 13(1): 13-27. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2015.186

7. Kestens C., van Oijen M., Mulder C., van Bodegraven A., Dijkstra G., de Jong, et al. Dutch Initiative on Crohn and Colitis (ICC). Adalimumab and infliximab are equally effective for Crohn’s disease in patients not previously treated with anti-tumor necrosis factor-α agents. Clinical gastroenterology and hepatology. 2013; 11(7): 826831.

8. van Rheenen P., Aloi M., Assa A., Bronsky J., Escher J., Fagerberg U., et al. The Medical Management of Paediatric Crohn’s Disease: an ECCO-ESPGHAN Guideline Update. J Crohns Colitis. 2020.jjaa161. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjaa161

9. Клинические рекомендации. Язвенный колит. М.; 2021.

10. Клинические рекомендации. Болезнь Крона. М.; 2020.

11. Turner D., Ruemmele F., Orlanski-Meyer E., Griffiths A., de Carpi J., Bronsky J., et al. Management of Paediatric Ulcerative Colitis, Part 1. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018; 67(2): 257-91.

12. Privitera G., Pugliese D., Rapaccini G., Gasbarrini A., Armuzzi A., Guidi L. Predictors and Early Markers of Response to Biological Therapies in Inflammatory Bowel Diseases. Journal of clinical medicine. 2021; 10(4): 853. https://doi.org/10.3390/jcm10040853

13. Lopetuso L., Gerardi V., Papa V., et al. Can we predict the efficacy of anti-TNF agents? Int. J. Mol. Sci. 2017; 18: 1973.

14. Ungar B., Levy I., Yavne Y., Yavzori M., Picard O., Fudim E., et al. Optimizing anti-TNF-α therapy: serum levels of infliximab and adalimumab are associated with mucosal healing in patients with inflammatory bowel diseases. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016; 14(4): 550-557.e2. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2015.10.025

15. Joosse M., Samsom J., van der Woude C., Escher J., van Gelder T. The role of therapeutic drug monitoring of anti-tumor necrosis factor alpha agents in children and adolescents with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2015; 21(9): 2214-21. https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000000420

16. Carman, N., Mack, D.R. & Benchimol, E.I. Therapeutic drug monitoring in pediatric inflammatory bowel disease. Curr Gastroenterol Rep. 2018; 20: article18. https://doi.org/10.1007/s11894-018-0623-z

17. Turner D., Ruemmele F., Orlanski-Meyer E., Griffiths A., de Carpi J., Bronsky J., et al. Management of paediatric ulcerative colitis, part 2. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2018; 67(2): 292-310. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000002036

18. Ungar B., Mazor Y., Weisshof R., Yanai H., Ron Y., Goren I., et al. Induction infliximab levels among patients with acute severe ulcerative colitis compared with patients with moderately severe ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2016; 43: 1293-9. https://doi.org/10.1111/apt.13631

19. Илларионов А.С., Потапов А.С., Петричук С.В., Фисенко А.П., Радыгина Т.В., Купцова Д.Г. и др. Значение мониторинга уровня инфликсимаба и антител к нему в сыворотке крови для оптимизации терапии воспалительных заболеваний кишечника у детей. Вопросы практической педиатрии. 2021; 16(2): 14-21. https://doi.org/10.20953/1817-7646-2021-2-14-21

20. Илларионов А.С., Радыгина Т.В., Потапов А.С., Фисенко А.П., Купцова Д.Г., Петричук С.В. и др. Терапевтический лекарственный мониторинг адалимумаба при воспалительных заболеваниях кишечника у детей. Вопросы детской диетологии. 2021; 19(3): 14-25. https://doi.org/10.20953/1727-5784-2021-3-14-25

21. van Rheenen P., Aloi M., Assa A., Bronsky J., Escher J., Fagerberg U., et al. The medical management of paediatric crohn’s disease: an ECCO-ESPGHAN Guideline Update. J Crohns Colitis. 2020;jjaa161. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjaa161

22. Carman N., Mack D.R., Benchimol E.I. Therapeutic drug monitoring in pediatric inflammatory bowel disease. Curr. Gastroenterol. Rep. 2018 Apr 5; 20(5): 18. https://doi.org/10.1007/s11894-018-0623-z

23. Seow C., Newman A., Irwin S., Steinhart A., Silverberg M., Greenberg G. Trough serum infliximab: a predictive factor of clinical outcome for infliximab treatment in acute ulcerative colitis. Gut. 2010; 59: 49-54. https://doi.org/10.1136/gut.2009.183095

24. Zitomersky N.L., Atkinson B.J., Fournier K. Antibodies to infliximab are associated with lower infliximab levels and increased likelihood of surgery in pediatric IBD. Inflamm. Bowel. Dis. 2015; 21(2): 307-14. https://doi.org/10.1097/mib.0000000000000284

25. Singh N., Dubinsky M.C. Therapeutic drug monitoring in children and young adults with inflammatory bowel disease: a practical approach. Gastroenterol Hepatol (N.Y.). 2015; 11(1): 48-55.

26. Kolho K.L. Therapeutic drug monitoring and outcome of infliximab therapy in pediatric onset inflammatory bowel disease. Front Pediatr. 2021; 8: 623689. https://doi.org/10.3389/fped.2020.623689

27. Kapoor A and Crowley E. Advances in therapeutic drug monitoring in biologic therapies for pediatric inflammatory bowel disease. Front. Pediatr. 2021; 9: 661536. https://doi.org/10.3389/fped.2021.661536

28. Chavannes M., Gervais F., Verreault A., Deslandres C., Jantchou P. Assessment of the use of therapeutic drug monitoring of Adalimumab during maintenance therapy in children with inflammatory bowel disease. Journal of Crohn’s and Colitis. 2017; 11: 255-6. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjx002.477

29. Matar M., Shamir R., Turner D., Broide E., Weiss B., Ledder O., et al.Combination therapy of adalimumab with an immunomodulator is not more effective than adalimumab monotherapy in children with Crohn’s disease: a post hoc analysis of the PAILOT randomized controlled trial. Inflamm Bowel Dis. 2020; 26(11): 1627-35. https://doi.org/10.1093/ibd/izz294

30. Matar M., Shamir R., Lev-Zion R., Broide E. Weiss B., Ledder O., et al. The effect of adalimumab treatment on linear growth in children with Crohn disease: A Post-hoc analysis of the PAILOT randomized control trial. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020; 71(2): 237-42. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000002728