Профиль безопасности применения онасемногена абепарвовека у детей со спинальной мышечной атрофией

Цель. Определить профиль безопасности применения генозаместительной терапии препаратом онасемноген абепарвовек (Золгенсма®; ОА) у детей со спинальной мышечной атрофией (СМА) в реальной клинической практике.

Материалы и методы. В исследование включены 30 детей с СМА, которым в период с декабря 2020 г. по декабрь 2021 г. в Центре детской психоневрологии была проведена генозаместительная терапия ОА. В исследование включены дети с подтверждённым молекулярно-генетическими методами диагнозом СМА при количестве копий гена SMN2 не более 3 и отсутствием антител к аденоассоциированному вирусу 9-го серотипа. Профиль безопасности оценивали путём мониторинга клинико-лабораторных показателей состояния пациента после введения ОА. Уровень лабораторных отклонений оценивали согласно общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (CTCAE версия 5.0).

Результаты. У 28 (93,3%) детей выявлено хотя бы одно клиническое событие, связанное с введением ОА: гипертермия — у 24 (80%) детей, тошнота и рвота — у 18 (60%), снижение аппетита — у 20 (66,7%), нарушение стула — у 4 (13,3%). В общем анализе крови выявлены тромбоцитопения и моноцитоз у 22 (73,3%) детей, нейтропения — у 12 (40%). Повышение уровня трансаминаз отмечено у всех детей, 1 степень по CTCAE выявлена у 15 (50%) детей, 2 степень — у 7 (23,3%), 3 степень — у 6 (20%), 4 степень — у 2 (6,7%). Детям с 3 степенью по СТСАЕ требовалась коррекция дозы преднизолона до 2 мг/кг/сут в течение 2–4 нед. Снижение протромбинового времени отмечено у 14 (46,6%) детей. Повышение уровня тропонина I выявлено у 4 (13,3%) детей. Во всех случаях развития серьёзных нежелательных явлений по лабораторным показателям клиническое состояние детей оставалось стабильным. Средняя длительность приёма преднизолона составила 17,8 ± 6,6 нед.

Заключение. Представлен профиль безопасности ОА в клинической практике у детей с СМА.

Участие авторов:
Кузенкова Л.М., Увакина Е.В., Попович С.Г., Подклетнова Т.В. — концепция и дизайн исследования;
Нежельская А.А., Абдуллаева Л.М., Фисенко Д.А., Найденко А.В. — сбор и обработка материала;
Кузенкова Л.М., Увакина Е.В., Попович С.Г., Подклетнова Т.В. — написание текста;
Кузенкова Л.М. — редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех ее частей.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 10.02.2022
Принята в печать 17.02.2022
Опубликована 15.03.2022

1. D’Amico A., Mercuri E., Tiziano F.D., Bertini E. Spinal muscular atrophy. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6: 71. https://doi.org/10.1186/1750-1172-6-71

2. Brzustowicz L.M., Lehner T., Castilla L.H., Penchaszadeh G.K., Wilhelmsen K.C., Daniels R., et al. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2-13.3. Nature. 1990; 344(6266): 540-1. https://doi.org/10.1038/344540a0

3. Bürglen L., Lefebvre S., Clermont O., Burlet P., Viollet L., Cruaud C., et al. Structure and organization of the human survival motor neurone (SMN) gene. Genomics. 1996; 32(3): 479-82. https://doi.org/10.1006/geno.1996.0147

4. Lefebvre S., Bürglen L., Reboullet S., Clermont O., Burlet P., Viollet L., et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell. 1995; 80(1): 155-65. https://doi.org/10.1016/0092-8674(95)90460-3

5. Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q. Российские клинические рекомендации. https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/593

6. Finkel R.S., McDermott M.P., Kaufmann P., Darras B.T., Chung W.K., Sproule D.M., et al. Observational study of spinal muscular atrophy type I and implications for clinical trials. Neurology. 2014; 83(9): 810-7. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000000741

7. Schorling D.C., Pechmann A., Kirschner J. Advances in Treatment of Spinal Muscular Atrophy - New Phenotypes, New Challenges, New Implications for Care. J Neuromuscul Dis. 2020; 7(1): 1-13. https://doi.org/10.3233/JND-190424

8. Ramdas S., Servais L. New treatments in spinal muscular atrophy: an overview of currently available data. Expert Opin Pharmacother. 2020; 21(3): 307-15. https://doi.org/10.1080/14656566.2019.1704732

9. Kichula E.A., Proud C.M., Farrar M.A., Kwon J.M., Saito K., Desguerre I., et al. Expert recommendations and clinical considerations in the use of onasemnogene abeparvovec gene therapy for spinal muscular atrophy. Muscle Nerve. 2021; 64(4): 413-27. https://doi.org/10.1002/mus.27363

10. Mendell J.R., Al-Zaidy S., Shell R., Arnold W.D., Rodino-Klapac L.R., Prior T.W., et al. Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med. 2017; 377(18): 1713-22. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1706198

11. Day J., Chiriboga C.A., Crawford T., Darras B., Finkel R., Connolly A. et al. Onasemnogene Abeparvovec-xioi Gene Therapy for Spinal Muscular Atrophy Type 1 (SMA1): Phase 3 US Study (STR1VE) Update Oral presentation at MDA congress, Gene therapy session, 25.03.2020, https://mdaconference.org/node/929

12. Mercuri E., Muntoni F., Baranello G., Masson R., Boespflug-Tanguy O., Bruno C., et al. STR1VE-EU study group. Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy type 1 (STR1VE-EU): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2021; 20(10): 832-41. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00251-9

13. Weiß C., Ziegler A., Becker L.L., Johannsen J., Brennenstuhl H., Schreiber G., et al. Gene replacement therapy with onasemnogene abeparvovec in children with spinal muscular atrophy aged 24 months or younger and bodyweight up to 15 kg: an observational cohort study. Lancet Child Adolesc Health. 2022; 6(1): 17-27. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(21)00287-X

14. Matesanz S.E., Battista V., Flickinger J., Jones J.N., Kichula E.A. Clinical experience with gene therapy in older patients with spinal muscular atrophy. Pediatr Neurol. 2021; 118: 1-5. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2021.01.012

15. Waldrop M.A., Karingada C., Storey M.A., Powers B., Iammarino M.A., Miller N.F., et al. Gene therapy for spinal muscular atrophy: Safety and early outcomes. Pediatrics. 2020; 146(3): e20200729. https://doi.org/10.1542/peds.2020-0729

16. Артемьева С.Б., Папина Ю.О., Шидловская О.А., Монахова А.В., Влодавец Д.В. Опыт применения генозаместительной терапии препаратом Золгенсма® (онасемноген абепарвовек) в реальной клинической практике в России. Нервномышечные болезни. 2022; 12(1): 29-38. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2022-12-1-29-38

17. Невмержицкая К.С., Сапего Е.Ю., Морозова Д.А. Краткосрочная безопасность и эффективность онасемноген абепарвовека у 10 пациентов со спинальной мышечной атрофией: когортное исследование. Вопросы современной педиатрии. 2021; 20(6S): 589-94. https://doi.org/10.15690/vsp.v20i6S.2367