Клинико-генетические параллели у сибсов с муковисцидозом

Введение. Выявляемость муковисцидоза (МВ) более чем у 1 ребёнка в семье не является редкостью. Считается, что одинаковый генотип обусловливает характерный фенотип у больных МВ, особенно у сибсов. Однако широкая клиническая гетерогенность МВ может указывать на воздействие вторичных генетических факторов на течение болезни.

Цель: определить клинико-генетические параллели и особенности течения МВ у сибсов, в том числе близнецов с МВ из одной семьи.

Материалы и методы. В клиническое ретроспективное обсервационное исследование включено 53 сибса (23 мальчика, 30 девочек) в возрасте 6 мес–17 лет 9 мес, средний возраст 8,3 (4,8–12,9) года с разницей в возрасте 5,0 ± 2,3 года с диагнозом МВ. Больные были распределены на 2 группы: 1 группу составили 9 пар близнецов (3 — монозиготные, 6 — дизиготные), 2 группу — 35 полных сибсов.

Результаты. Медиана возраста постановки диагноза МВ старшим сибсам — 2,5 года (8 мес–9,8 года), младшим сибсам — 8,5 мес (1,3 мес–3 года). Хронологически дебют МВ зафиксирован раньше у 3 (16,7%) младших, чем у старших сибсов. У 6 (22,2%) семей панкреатический статус сибсов варьировал от нормальной функции до тяжёлой панкреатической недостаточности, при этом развитие панкреатита отмечалось только у 4 (7,6%) пациентов. В 21 (77,8%) семье были дети, инфицированные Pseudomonas aeruginosa, из них в 5 (23,8%) парах сибсов отмечался одновременный первичный высев патогена, в 8 (38,1%) — высев у обоих детей, но с разницей от 1 мес до 9,5 года (Ме = 3,2), высев только у 1 сибса отмечался в 8 (38,1%) семьях. У всех младших сибсов первичное инфицирование отмечалось в более раннем возрасте со средней разницей в 5,3 года (2–6,6 года). В 10 (37,0%) семьях функциональное состояние лёгких у сибсов различалось. Число обострений бронхолёгочного процесса за год было у 8 (29,6%) пар сибсов и в среднем составляло 1,3 ± 0,5 у старших сибсов, 1,1 ± 0,3 — у младших и 1,7 ± 1,3 — у близнецов. Выраженность гепатобилиарного поражения различалась у 9 (33,3%) пар сибсов, отсутствие патологии у 6 (33,3%) пациентов, МВ-ассоциированный фиброз у 7 (38,9%), цирроз с портальной гипертензией — у 5 (27,8%).

Заключение. Для сибсов с МВ, несмотря на одинаковый генотип, сходные условия среды и высокий риск перекрёстного инфицирования, характерна широкая клиническая вариабельность, что связано с воздействием вторичных генетических и эпигенетических факторов на течение МВ. Кроме казуальных генетических вариантов в гене CFTR важную роль в модификации фенотипа при МВ играют не только гены-модификаторы, но и малые молекулы микроРНК, а также метилирование ДНК.

Участие авторов:
Красновидова А.Е., Симонова О.И., Черневич В.П. — концепция и дизайн исследования;
Красновидова А.Е., Пахомов А.В., Рейх А.П. — сбор и обработка материала;
Красновидова А.Е. — статистическая обработка;
Красновидова А.Е., Пушков А.А. — написание текста;
Красновидова А.Е., Пушков А.А., Симонова О.И. — редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. 

Поступила 18.04.2023
Принята к печати 16.05.2023
Опубликована 27.06.2023

1. Кондратьева Е.И., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., ред. Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус. М.: Компания БОРГЕС; 2019.

2. Симонова О.И., Горинова Ю.В., Черневич В.П. Муковисцидоз: прорыв в терапии XXI века. Российский педиатрический журнал. 2020; 23(1): 35–41. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2020-23-1-35-41 https://elibrary.ru/ltytdg

3. Кондратьева Е.И., Красовский С.А., Старинова М.А., Воронкова А.Ю., Амелина Е.Л., Каширская Н.Ю. и др. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации – 2020 год. М.: Медпрактика-М; 2022.

4. Kiseleva A., Klimushina M., Sotnikova E., Skirko O., Divashuk M., Kurilova O., et al. Cystic fibrosis polymorphic variants in a Russian population. Pharmgenomics Pers. Med. 2020; 13: 679–86. https://doi.org/10.2147/PGPM.S278806

5. Scotet V., L’Hostis C., Férec C. The changing epidemiology of cystic fibrosis: incidence, survival and impact of the CFTR gene discovery. Genes (Basel). 2020; 11(6): 589. https://doi.org/10.3390/genes11060589

6. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Кондратьева Е.И., ред. Муковисцидоз. М.: Медпрактика-М; 2021.

7. Szczesniak R., Rice J.L., Brokamp C., Ryan P., Pestian T., Ni Y., et al. Influences of environmental exposures on individuals living with cystic fibrosis. Expert Rev. Respir. Med. 2020; 14(7): 737–48. https://doi.org/10.1080/17476348.2020.1753507

8. Somayaji R., Ramos K.J., Kapnadak S.G., Aitken M.L., Goss C.H. Common clinical features of CF (respiratory disease and exocrine pancreatic insufficiency). Presse Med. 2017; 46(6 Pt. 2): e109–24. https://doi.org/10.1016/j.lpm.2017.03.021

9. Lavie M., Shemer O., Sarouk I., Bar-Aluma B.E., Dagan A., Efrati O., et al. Several siblings with Cystic Fibrosis as a risk factor for poor outcome. Respir Med. 2015; 109(1): 74–8. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2014.11.012

10. Salvatore F., Scudiero O., Castaldo G. Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis: the role of modifier genes. Am. J. Med. Genet. 2002; 111(1): 88–95. https://doi.org/10.1002/ajmg.10461

11. Geborek A., Hjelte L. Association between genotype and pulmonary phenotype in cystic fibrosis patients with severe mutations. J. Cyst. Fibros. 2011; 10(3): 187–92. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2011.01.005

12. Ekinci İ.B., Hızal M., Emiralioğlu N. Differentially expressed genes associated with disease severity in siblings with cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 2020; 56(5): 910–20. https://doi.org/10.1002/ppul.25237

13. Sepahzad A., Morris-Rosendahl D.J., Davies J.C. Cystic fibrosis lung disease modifiers and their relevance in the new era of precision medicine. Genes (Basel). 2021; 12(4): 562. https://doi.org/10.3390/genes12040562

14. Vanscoy L.L., Blackman S.M., Collaco J.M., Bowers A., Lai T., Naughton K., et al. Heritability of lung disease severity in cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 175(10): 1036–43. https://doi.org/10.1164/rccm.200608-1164OC

15. Slieker M.G., van den Berg J.M., Kouwenberg J., van Berkhout F.T., Heijerman H.G., van der Ent C.K. Long-term effects of birth order and age at diagnosis in cystic fibrosis: a sibling cohort study. Pediatr. Pulmonol. 2010; 45(6): 601–7. https://doi.org/10.1002/ppul.21227

16. Makarova M., Nemtsova M., Danishevich A., Chernevskiy D., Belenikin M., Krinitsina A., et al. The CFTR gene germline heterozygous pathogenic variants in Russian patients with malignant neoplasms and healthy carriers: 11,800 WGS results. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(9): 7940. https://doi.org/10.3390/ijms24097940

17. Marson F.A.L., Bertuzzo C.S., Ribeiro J.D. Classification of CFTR mutation classes. Lancet Respir. Med. 2016; 4(8): e37–8. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30188-6

18. Горинова Ю.В., Савостьянов К.В., Пушков А.А., Никитин А.Г., Пеньков Е.Л., Красовский С.А. и др. Генотип-фенотипические корреляции течения кистозного фиброза у российских детей. Первое описание одиннадцати новых мутаций. Вопросы современной педиатрии. 2018; 17(1): 61–9. https://doi.org/10.15690/vsp.vl7il.l856 https://elibrary.ru/yugvsy

19. Petrova N.V., Kashirskaya N.Y., Vasilyeva T.A., Kondratyeva E.I., Zhekaite E.K., Voronkova A.Y., et al. Analysis of CFTR mutation spectrum in ethnic Russian cystic fibrosis patients. Genes (Basel). 2020; 11(5): 554. https://doi.org/10.3390/genes11050554

20. Brown S.D., White R., Tobin P. Keep them breathing: Cystic fibrosis pathophysiology, diagnosis, and treatment. JAAPA. 2017; 30(5): 23–7. https://doi.org/10.1097/01.JAA.0000515540.36581.92

21. Lopes-Pacheco M., Pedemonte N., Veit G. Discovery of CFTR modulators for the treatment of cystic fibrosis. Expert. Opin. Drug Discov. 2021; 16(8): 897–913. https://doi.org/10.1080/17460441.2021.1912732

22. Bardin E., Pastor A., Semeraro M., Golec A., Hayes K., Chevalier B., et al. Modulators of CFTR. Updates on clinical development and future directions. Eur. J. Med. Chem. 2021; 213: 113195. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113195

23. King J.A., Nichols A.L., Bentley S., Carr S.B., Davies J.C. An update on CFTR modulators as new therapies for cystic fibrosis. Paediatr Drugs. 2022; 24(4): 321–33. https://doi.org/10.1007/s40272-022-00509-y

24. Yeh H.I., Sutcliffe K.J., Sheppard D.N., Hwang T.C. CFTR modulators: from mechanism to targeted therapeutics. In: Handbook of Experimental Pharmacology. Berlin, Heidelberg: Springer; 2022. https://doi.org/10.1007/164_2022_597

25. Куцев С.И., Ижевская В.Л., Кондратьева Е.И. Таргетная терапия при муковисцидозе. Пульмонология. 2021; 31(2): 226–37. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-2-226-236 https://elibrary.ru/zkelnh

26. Lopes-Pacheco M. CFTR modulators: the changing face of cystic fibrosis in the era of precision medicine. Front. Pharmacol. 2020; 10: 1662. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01662

27. Villanueva G., Marceniuk G., Murphy M.S., Walshaw M., Cosulich R. Guideline Committee. Diagnosis and management of cystic fibrosis: summary of NICE guidance. BMJ. 2017; 359: j4574. https://doi.org/10.1136/bmj.j4574

28. Picard E., Aviram M., Yahav Y., Rivlin J., Blau H., Bentur L., et al. Familial concordance of phenotype and microbial variation among siblings with CF. Pediatr. Pulmonol. 2004; 38(4): 292–7. https://doi.org/10.1002/ppul.20111

29. Arrudi-Moreno M., García-Romero R., Samper-Villagrasa P., Sánchez-Malo M.J., Martin-de-Vicente C. Neonatal cystic fibrosis screening: Analysis and differences in immunoreactive trypsin levels in newborns with a positive screen. An. Pediatr. (Engl. Ed.). 2021; 95(1): 11–7. https://doi.org/10.1016/j.anpede.2020.04.022

30. Munck A., Houssin E., Roussey M. The importance of sweat testing for older siblings of patients with cystic fibrosis identified by newborn screening. J. Pediatr. 2009; 155(6): 928e30. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2009.06.018

31. Lui J.K., Kilch J., Fridlyand S., Dheyab A., BielickKotkowski C. Non-classic cystic fibrosis: the value in family history. Am. J. Med. 2017; 130(8): e333–4. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2017.02.023

32. Singh V.K., Schwarzenberg S.J. Pancreatic insufficiency in cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2017; 16(Suppl. 2): 70–8. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2017.06.011

33. Ooi C.Y., Durie P.R. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene mutations in pancreatitis. J. Cyst. Fibros. 2012; 11(5): 355–62. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2012.05.001

34. De Boeck K., Weren M., Proesmans M., Kerem E. Pancreatitis among patients with cystic fibrosis: correlation with pancreatic status and genotype. Pediatrics. 2005; 115(4): 463–9. https://doi.org/10.1542/peds.2004-1764

35. Marson F.A.L., Bertuzzo C.S., de Araujo T.K., Hortencio T.D.R., Ribeiro A.F., Ribeiro J.D. Pancreatic insufficiency in cystic fibrosis: influence of inflammatory response genes. Pancreas. 2018; 47(1): 99–109. https://doi.org/10.1097/MPA.0000000000000963

36. Каширская Н.Ю., Горяинова А.В., Семыкин С.Ю., Петрова Н.В., Хавкин А.И., Зинченко Р.А. Муковисцидоз-ассоциированный панкреатит: реализация гено-фенотипических связей в развитии острой и хронической патологии поджелудочной железы. Вопросы детской диетологии. 2020; 18(3): 65–74. https://doi.org/10.20953/1727-5784-2020-3-65-74 https://elibrary.ru/ygowni

37. Harun S.N., Wainwright C., Klein K., Hennig S. A systematic review of studies examining the rate of lung function decline in patients with cystic fibrosis. Paediatr. Respir. Rev. 2016; 20: 55–66. https://doi.org/10.1016/j.prrv.2016.03.002

38. Горинова Ю.В., Симонова О.И., Лазарева А.В., Черневич В.П., Смирнов И.Е. Опыт длительного применения ингаляций раствора тобрамицина при хронической синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом. Российский педиатрический журнал. 2015; 18(3): 50–3. https://elibrary.ru/uaxnwb

39. Laurans M., Arion A., Fines-Guyon M., Regeasse A., Brouard J., Leclercq R., et al. Pseudomonas aeruginosa and cystic fibrosis: first colonization to chronic infection. Arch. Pediatr. 2006; 13(Suppl. 1): S22–9. (in French)

40. Смирнов И.Е., Тарасова О.В., Лукина О.Ф., Кустова О.В., Сорокина Т.Е., Симонова О.И. Структурно-функциональное состояние лёгких при муковисцидозе у детей. Российский педиатрический журнал. 2015; 18(2): 11–7. https://elibrary.ru/twinwz

41. Debray D., Corvol H., Housset C. Modifier genes in cystic fibrosis related liver disease. Curr. Opin. Gastroenterol. 2019; 35(2): 88–92. https://doi.org/10.1097/MOG.000000000000050830

42. Dana J., Girard M., Debray D. Hepatic manifestations of cystic fibrosis. Curr. Opin. Gastroenterol. 2020; 36(3): 192–8. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000624

43. Enaud R., Frison E., Missonnier S., Fischer A., de Ledinghen V., Perez P., et al. Cystic fibrosis and noninvasive liver fibrosis assessment methods in children. Pediatr Res. 2022; 91(1): 223–9. https://doi.org/10.1038/s41390-021-01427-4

44. Dana J., Debray D., Beaufrère A., Hillaire S., Fabre M., Reinhold C., et al. Cystic fibrosis-related liver disease: Clinical presentations, diagnostic and monitoring approaches in the era of CFTR modulator therapies. J. Hepatol. 2022; 76(2): 420–34. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.09.042

45. Sakiani S., Kleiner D.E., Heller T., Koh C. Hepatic manifestations of cystic fibrosis. Clin. Liver Dis. 2019; 23(2): 263–77. https://doi.org/10.1016/j.cld.2018.12.008

46. Sherwood J.S., Ullal J., Kutney K., Hughan K.S. Cystic fibrosis related liver disease and endocrine considerations. J. Clin. Transl. Endocrinol. 2021; 27: 100283. https://doi.org/10.1016/j.jcte.2021.100283

47. Palaniappan S.K., Than N.N., Thein A.W., van Mourik I. Interventions for preventing and managing advanced liver disease in cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2020; 3(3): CD012056. https://doi.org/10.1002/14651858.CD012056.pub3

48. Paranjapye A., Ruffin M., Harris A., Corvol H. Genetic variation in CFTR and modifier loci may modulate cystic fibrosis disease severity. J. Cyst. Fibros. 2020; 19(Suppl. 1): 10–4. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2019.11.001

49. Ramsey M.L., Wellner M.R., Porter K., Kirkby S.E., Li S.S., Lara L.F., et al. Cystic fibrosis patients on cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators have a reduced incidence of cirrhosis. World J. Hepatol. 2022; 14(2): 411–9. https://doi.org/10.4254/wjh.v14.i2.411

50. Horn T., Ludwig M., Eickmeier O., Neerinex A.H., Maitland-van der Zee A.H., Smaczny C., et al. Impact of a gap junction protein alpha 4 variant on clinical disease phenotype in F508del homozygous patients with cystic fibrosis. Front. Genet. 2020; 11: 570403. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.570403

51. Papi C., Gasparello J., Zurlo M., Cosenza L.C., Gambari R., Finotti A. The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene (CFTR) is under post-transcriptional control of microRNAs: Analysis of the effects of agomiRNAs Mimicking miR-145-5p, miR-101-3p, and miR-335-5p. Noncoding RNA. 2023; 9(2): 29. https://doi.org/10.3390/ncrna9020029

52. Плотникова О.М., Скоблов М.Ю. Роль микроРНК в патогенезе наследственных заболеваний. Медицинская генетика. 2020; 19(9): 5–17. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2020.09.5-17 https://elibrary.ru/pphppu

53. Fabbri E., Borgatti M., Montagner G., Bianchi N., Finotti A., Lampronti I., et al. Expression of microRNA-93 and Interleukin-8 during Pseudomonas aeruginosa-mediated induction of proinflammatory responses. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2014; 50(6): 1144–55. https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0160oc

54. Scott M., De Sario A. DNA methylation changes in cystic fibrosis: Cause or consequence? Clin. Genet. 2020; 98(1): 3–9. https://doi.org/10.1111/cge.13731

55. Schamschula E., Hagmann W., Assenov Y., Hedtfeld S., Farag A.K., Roesner L.M., et al. Immunotyping of clinically divergent p.Phe508del homozygous monozygous cystic fibrosis twins. J. Cyst. Fibros. 2021; 20(1): 149–53. http://doi.org/ 10.1016/j.jcf.2020.06.009