Выживаемость биологической терапии у детей с иммунозависимыми заболеваниями

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) успешно применяются при различных иммунозависимых заболеваниях. Несмотря на эффективность ГИБП, у части пациентов возникают первичная неотвечаемость, а также потеря эффекта от терапии. Существует необходимость объективно оценивать эффект от проводимой терапии для своевременной её коррекции. Цель работы: определить выживаемость ГИБП (отрезок времени от начала лечения до его прекращения) в зависимости от формы патологии, препарата, возраста и иммунных показателей у детей с болезнью Крона (БК), язвенным колитом (ЯК), псориазом (ПС), рассеянным склерозом (РС).

Материалы и методы. Обследовано в динамике 383 ребёнка (1394 наблюдения): из них с БК — 117 детей (получали инфликсимаб/адалимумаб), с ЯК — 83 ребёнка (инфликсимаб/адалимумаб), с ПС — 87 детей (адалимумаб), с РС — 96 детей (интерферон-β1α) во время поддерживающего курса терапии. Проведено иммунофенотипирование лимфоцитов методом проточной цитометрии с определением Treg (CD4⁺CD25^highCD127^low), Th17 лимфоцитов (CD4⁺CD161⁺CD3⁺), активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) в Treg. Построены кривые выживаемости Каплана–Майера. Значимость различий между группами оценивали с помощью критерия Гехана–Вилкоксона (р < 0,05).

Результаты. Выживаемость биологической терапии (ВБТ) у пациентов БК на терапии IFX значительно больше, чем у детей с ЯК, — 161 нед против 135 нед. Разницы по ВБТ на терапии ADA между пациентами с БК и ЯК не выявлено. Показатель ВБТ зависит от возраста пациентов: лучшие показатели были у пациентов с БК старше 12 лет на терапии IFX (159 нед). Комбинированная терапия улучшает выживаемость блокаторов фактора некроза опухоли у больных с ВЗК (азатиоприн) и ПС (метотрексат). На выживаемость ГИБП влияет соотношение эффекторных и регуляторных клеток (Th17|Treg) и функциональная активность Treg (активность СДГ). Выявлено уменьшение ВБТ у больных с ВЗК, ПС и РС при повышении индекса Th17/Treg выше возрастной нормы и снижении активности СДГ в Treg ниже нормы.

Заключение. Выживаемость биологической терапии при иммунозависимых заболеваниях у детей зависит от формы патологии, препарата, возраста больных, предшествующей терапии, комбинированной терапии, а также иммунных показателей в период поддерживающего курса. Мониторирование Th17/Treg и активности СДГ в Treg может быть важным лабораторным критерием эффективности ГИБП.

Участие авторов:
Радыгина Т.В., Петричук С.В. — концепция и дизайн исследования;
Радыгина Т.В., Петричук С.В., Купцова Д.Г., Курбатова О.В., Потапов А.С., Мурашкин Н.Н., Абдуллаева Л.М., Фрейдлин Е.В. — сбор и обработка материала;
Радыгина Т.В. — написание текста;
Радыгина Т.В., Петричук С.В., Фисенко А.П., Купцова Д.Г., Потапов А.С., Курбатова О.В., Абдуллаева Л.М., Семикина Е.Л. — редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Исследование проведено в рамках государственного задания Минздрава России, № 119013090093-2, 122040800220-9.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 05.09.2024
Принята к печати 08.10.2024
Опубликована 12.11.2024

1. Абдулганиева Д.И., Бакулев А.Л., Белоусова Е.А., Веселов А.В., Коротаева Т.В., Лила А.М. и др. Раннее назначение генно-инженерных биологических препаратов при иммуновоспалительных заболеваниях: возможности и перспективы. Позиция экспертов. Альманах клинической медицины. 2020; 48(6): 422–36. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2020-48-050 https://elibrary.ru/nqfftp

2. Олисова О.Ю., Анпилогова Е.М. Системная терапия псориаза: от метотрексата до генно-инженерных биологических препаратов. Вестник дерматологии и венерологии. 2020; 96(3): 7–26. https://doi.org/10.25208/vdv1162 https://elibrary.ru/oruvzi

3. Lu Q., Yang M.F., Liang Y.J., Xu J., Xu H.M., Nie Y.Q., et al. Immunology of inflammatory bowel disease: molecular mechanisms and therapeutics. J. Inflamm Res. 2022; 15: 1825–44. https://doi.org/10.2147/JIR.S353038

4. Sieminska I., Pieniawska M., Grzywa T.M. The immunology of psoriasis-current concepts in pathogenesis. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2024; 66(2): 164–91. https://doi.org/10.1007/s12016-024-08991-7

5. Baecher-Allan C., Kaskow B.J., Weiner H.L. Multiple sclerosis: mechanisms and immunotherapy. Neuron. 2018; 97(4): 742–68. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.01.021

6. Pucino V., Guma M. Editorial: The role of immunometabolism in autoimmune mediated and autoinflammatory disorders. Front. Immunol. 2022; 13: 969939. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.969939

7. Qin Y., Gao C., Luo J. Metabolism characteristics of Th17 and regulatory T cells in autoimmune diseases. Front. Immunol. 2022; 13: 828191. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.828191

8. Moosavi B., Zhu X.L., Yang W.C., Yang G.F. Genetic, epigenetic and biochemical regulation of succinate dehydrogenase function. Biol. Chem. 2020; 401(3): 319–30. https://doi.org/10.1515/hsz-2019-0264

9. Nakase H., Sato N., Mizuno N., Ikawa Y. The influence of cytokines on the complex pathology of ulcerative colitis. Autoimmun. Rev. 2022; 21(3): 103017. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2021.103017

10. Mohd Noor A.A., Azlan M., Mohd Redzwan N. Orchestrated cytokines mediated by biologics in psoriasis and its mechanisms of action. Biomedicines. 2022; 10(2): 498. https://doi.org/10.3390/biomedicines10020498

11. Selinger C.P., Rosiou K., Lenti M.V. Biological therapy for inflammatory bowel disease: cyclical rather than lifelong treatment? BMJ Open Gastroenterol. 2024; 11(1): e001225. https://doi.org/10.1136/bmjgast-2023-001225

12. Zettl U.K., Hecker M., Aktas O., Wagner T., Rommer P.S. Interferon β-1a and β-1b for patients with multiple sclerosis: updates to current knowledge. Expert. Rev. Clin. Immunol. 2018; 14(2): 137–53. https://doi.org/10.1080/1744666X.2018.1426462

13. Kapizioni C., Desoki R., Lam D., Balendran K., Al-Sulais E., Subramanian S., et al. Biologic therapy for inflammatory bowel disease: real-world comparative effectiveness and impact of drug sequencing in 13 222 patients within the UK IBD BioResource. J. Crohns Colitis. 2024; 18(6): 790–800. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjad203

14. Chanchlani N., Lin S., Bewshea C., Hamilton B., Thomas A., Smith R., et al. Mechanisms and management of loss of response to anti-TNF therapy for patients with Crohn’s disease: 3-year data from the prospective, multicentre PANTS cohort study. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2024; 9(6): 521–38. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(24)00044-X

15. Phan C., Beauchet A., Burztejn A.C. Biological treatments for paediatric psoriasis: a retrospective observational study on biological drug survival in daily practice in childhood psoriasis. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2019; 33(10): 1984–92. https://doi.org/10.1111/jdv.15579

16. Лыткина К.А., Лукина Г.В., Кольцова Е.Н., Шмидт Е.И., Жиляев Е.В. Выживаемость биологической терапии у пациентов с псориатическим артритом. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019; 3(11-2): 86–9. https://elibrary.ru/aidlms

17. Иванов Р.А., Мурашкин Н.Н. Выживаемость биологической терапии у детей, страдающих псориазом: когортное исследование. Вопросы современной педиатрии. 2021; 20(5): 451–8. https://doi.org/10.15690/vsp.v20i5.2323 https://elibrary.ru/gorfcq

18. Петричук C.В., Измайлова Т.Д., Радыгина Т.В. Способ измерения митохондриальной активности лимфоцитов. Патент РФ № 2302635; 2007. https://elibrary.ru/zheslh

19. Курбатова О.В., Петричук С.В., Мовсисян Г.Б., Купцова Д.Г., Радыгина Т.В., Анушенко А.О. и др. Роль малых популяций лимфоцитов при формировании фиброза печени у детей с гликогеновой болезнью. Российский иммунологический журнал. 2023; 26(3): 337–44. https://doi.org/10.46235/1028-7221-10013-ROM https://elibrary.ru/fklrml

20. Курбатова О.В., Купцова Д.Г., Закиров Р.Ш., Радыгина Т.В., Мовсисян Г.Б., Фрейдлин Е.В. и др. Перспективы изучения иммунометаболизма в клинической практике. Вестник Ташкентской медицинской академии. 2023; 3(1): 98.

21. Клинические рекомендации. Болезнь Крона. М.; 2021. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/682_1

22. Клинические рекомендации. Язвенный колит. М.; 2021. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/391_2

23. van Rhenen P.F., Aloi M., Assa A., Bronsky J., Escher J.C., Fagerberg U.L., et al. The medical management of paediatric Crohn”s disease: an ECCO-ESPGHAN guideline update. J. Crohns Colitis. 2020; jjaa161. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjaa161

24. Абдуллаева Л.М., Бурсагова Б.И., Куренков А.Л., Кузенкова Л.М. Лечение рассеянного склероза у детей: обзор клинических исследований. Неврологический журнал им. Л.О. Бадаляна. 2023; 4(1): 43–51. https://doi.org/10.46563/2686-8997-2023-4-1-43-51 https://elibrary.ru/yjkpuy

25. Клинические рекомендации. Псориаз. М.; 2023. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/234_226

26. Blesl A., Binder L., Högenauer C. Limited long-term treatment persistence of first anti-TNF therapy in 538 patients with inflammatory bowel diseases: a 20-year real-world study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2021; 54: 667–77. https://doi.org/10.1111/apt.16478

27. Gisbert J.P., Chaparro M. Primary failure to an anti-TNF agent in inflammatory bowel Disease: switch (to a second Anti-TNF agent) or swap (for another mechanism of action)? J. Clin. Med. 2021; 10(22): 5318. https://doi.org/10.3390/jcm10225318

28. Gisbert J.P., Marin A.C., McNicholl A.G., Chaparro M. Systematic review with meta-analysis: The efficacy of a second anti-TNF in patients with inflammatory bowel disease whose previous anti-TNF treatment has failed. Aliment. Pharmacol. Ther. 2015; 41(7): 613–23. https://doi.org/10.1111/apt.13083

29. Dai C., Huang Y.H., Jiang M. Combination therapy in inflammatory bowel disease: Current evidence and perspectives. Int. Immunopharmacol. 2023; 114: 109545. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2022.109545

30. Kim J., Moreno A., Krueger J.G. The imbalance between Type 17 T-cells and regulatory immune cell subsets in psoriasis vulgaris. Front. Immunol. 2022; 13: 1005115. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1005115

31. Yan J.B., Luo M.M., Chen Z.Y., He B.H. The function and role of the Th17/Treg cell balance in inflammatory bowel disease. J. Immunol. Res. 2020; 2020: 8813558. https://https://doi.org/10.1155/2020/8813558

32. Mo C., Zeng Z., Deng Q., Ding Y., Xiao R. Imbalance between T helper 17 and regulatory T cell subsets plays a significant role in the pathogenesis of systemic sclerosis. Biomed. Pharmacother. 2018; 108: 177–83. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.09.037

33. Antony I.R., Wong B.H.S., Kelleher D., Verma N.K. Maladaptive T-cell metabolic fitness in autoimmune diseases. Cells. 2023; 12(21): 2541. https://doi.org/10.3390/cells1221254

34. Pucino V., Guma M. Editorial: The role of immunometabolism in autoimmune mediated and autoinflammatory disorders. Front. Immunol. 2022; 13: 969939. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.969939