Матриксные металлопротеиназы при неосложнённых компрессионных переломах позвоночника у детей

Цель — определение изменений содержания матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевого ингибитора (ТИМП-1) при неосложнённых компрессионных переломах позвоночника (НКПП) у детей.

Материалы и методы. Комплексно обследованы 85 детей, из них 69 больных с НКПП (средний возраст 12,3 ± 2,6 года), референтную группу составили 16 детей (средний возраст 11,8 ± 2,7 года) без патологии позвоночника. В течение диагностического периода 1–3 сут после травмы у всех детей иммуноферментным методом определяли изменения содержания матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевого ингибитора (ТИМП-1) в сыворотке крови.

Результаты. Установлено, что в острый период после травмы позвоночника существенно увеличивалось содержание в крови желатиназ (ММП-2 и ММП-9), стромелизина (ММП-3) и коллагеназ (ММП-8) по сравнению с их уровнями у детей референтной группы. При этом уровни ТИМП-1 и соотношения концентраций ММП/ТИМП-1 в крови больных с НКПП значительно уменьшались по сравнению с контролем, что указывает на преобладание протеолитического действия ММП. Анализ изменений содержания ММП в крови после НКПП у мальчиков и девочек не выявил значимых различий уровней изученных ММП и ТIМП-1 за исключением существенного повышения концентрации стромелизина (ММП-3) в сыворотке крови мальчиков по сравнению с его уровнем у девочек и в контроле. При различной тяжести течения НКПП у детей выявлено значимое увеличение концентраций ММП, связанное с нарастанием степени тяжести травмы, и существенное уменьшение содержания ТИMП-1 в крови больных по сравнению с его уровнями у детей с компрессионным переломом позвоночника 1–2 степени тяжести и в контроле.

Заключение. Определение содержания ММП и TИMП-1 в крови после НКПП у детей позволяет мониторировать течение репаративного процесса после травмы тел позвонков.

Участие авторов:
Смирнов И.Е., Карасева О.В., Кучеренко А.Г. — концепция и дизайн исследования;
Карасева О.В., Порохина Е.А., Саруханян О.О. — сбор материала;
Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е. — статистическая обработка;
Смирнов И.Е. — написание текста;
Фисенко А.П., Митиш В.А. — редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Информированное согласие. От родителей пациентов получено письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Финансирование. Работа не имеет финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 21.04.2021
Принята к печати 22.04.2021
Опубликована 14.05.2021

1. Mäyränpää M.K., Viljakainen H.T., Toiviainen-Salo S., Kallio P.E., Mäkitie O. Impaired bone health and asymptomatic vertebral compressions in fracture-prone children: a case-control study. J Bone Miner Res. 2012; 27(6): 1413-24. https://doi.org/10.1002/jbmr.1579

2. Huisman T.A., Poretti A. Trauma. Handb Clin Neurol. 2016;136:1199-220. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-53486-6.00062-4

3. Сороковиков В.А., Стемплевский О.П., Бянкин В.Ф., Алексеева Н.В. Клиника, диагностика и лечение повреждений позвоночника у детей. Acta biomedica scientifica. 2018; 3(2): 68-74. https://doi.org/10.29413/ABS.2018-3.2.12

4. Mikrogianakis A., Grant V. The Kids Are Alright: Pediatric Trauma Pearls. Emerg Med Clin North Am. 2018; 36(1): 237-57. https://doi.org/10.1016/j.emc.2017.08.015

5. Traylor K.S., Kralik S.F., Radhakrishnan R. Pediatric Spine Emergencies. Semin Ultrasound CT MR. 2018; 39(6): 605-17. https://doi.org/10.1053/j.sult.2018.09.002

6. Хусаинов Н.О., Виссарионов С.В. Компрессионные переломы позвоночника у детей: не пора ли что-то менять? Хирургия позвоночника. 2019; 16(4): 6-12. https://doi.org/10.14531/ss2019.4.6-12

7. Меркулов В.Н., Бычкова В.С., Мининков Д.С. Современный подход к диагностике компрессионных переломов тел позвонков у детей и подростков. Детская хирургия. 2012; 4: 49-51.

8. Скрябин Е.Г., Смирных А.Г., Буксеев А.Н., Аксельров М.А., Наумов С.В., Сидоренко А.В. и др. Множественные переломы тел позвонков у детей и подростков. Политравма. 2020; 3: 45-53. https://doi.org/10.24411/1819-1495-2020-10032

9. Weiß T., Disch A.C., Kreinest M., Jarvers J.S., Herren C., Jung M.K. et al. Diagnostics and treatment of thoracic and lumbar spine trauma in pediatric patients: Recommendations from the Pediatric Spinal Trauma Group. Unfallchirurg. 2020; 123(4): 269-79. https://doi.org/10.1007/s00113-020-00790-x

10. Крохина К.Н., Смирнов И.Е., Беляева И.А. Особенности формирования костной ткани у новорожденных детей. Российский педиатрический журнал. 2010; 5: 36-41.

11. Vaněk P., Kaiser R., Saur K., Beneš V. History, development and use of classification of thoracolumbar spine fractures. Rozhl Chir. 2020; 99(1): 15-21. https://doi.org/10.33699/PIS.2020.99.1.15-21

12. Daniels A.H., Sobel A.D., Eberson C.P. Pediatric thoracolumbar spine trauma. J Am Acad Orthop Surg. 2013; 21(12): 707-16. https://doi.org/10.5435/JAAOS-21-12-707

13. Hardy E., Fernandez-Patron C. Destroy to Rebuild: The Connection Between Bone Tissue Remodeling and Matrix Metalloproteinases. Front Physiol. 2020; 11: 47. https://doi.org/10.3389/fphys.2020.00047

14. Hussein A.I., Mancini C., Lybrand K.E., Cooke M.E., Matheny H.E., Hogue B.L., et al. Serum proteomic assessment of the progression of fracture healing. J Orthop Res. 2018; 36(4): 1153-63. https://doi.org/10.1002/jor.23754

15. Azevedo A., Prado A.F., Feldman S., de Figueiredo F.A.T., Dos Santos M.C.G., Issa J.P.M. MMPs are Involved in Osteoporosis and are Correlated with Cardiovascular Diseases. Curr Pharm Des. 2018; 24(16): 1801-10. https://doi.org/10.2174/1381612824666180604112925

16. Смирнов И.Е., Рошаль Л.М., Кучеренко А.Г., Карасева О.В. Понина И.В. Изменения содержания костных биомаркеров в сыворотке крови при сочетанной травме у детей. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(6): 371-8. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-6-371-378

17. Wigner N.A., Kulkarni N., Yakavonis M., Young M., Tinsley B., Meeks B. et al. Urine matrix metalloproteinases (MMPs) as biomarkers for the progression of fracture healing. Injury. 2012; 43(3): 274-8. https://doi.org/10.1016/j.injury.2011.05.038

18. Vilaca T., Gossiel F., Eastell R. Bone Turnover Markers: Use in Fracture Prediction. J Clin Densitom. 2017; 20(3): 346-52. https://doi.org/10.1016/j.jocd.2017.06.020

19. Oh T., Naka T. Comparison of bone metabolism based on the different ages and competition levels of junior and high school female rhythmic gymnasts. J Exerc Nutrition Biochem. 2017; 21(2): 9-15.

20. Liu C., Cui X., Ackermann T.M., Flamini V., Chen W., Castillo A.B. Osteoblast-derived paracrine factors regulate angiogenesis in response to mechanical stimulation. Integr Biol (Camb). 2016; 8(7): 785-94.

21. Franceschi R.T., Ge C. Control of the Osteoblast Lineage by Mitogen-Activated Protein Kinase Signaling. Curr Mol Biol Rep. 2017; 3(2): 122-32.

22. Yang S.Y., Strong N., Gong X., Heggeness M.H. Differentiation of nerve-derived adult pluripotent stem cells into osteoblastic and endothelial cells. Spine J. 2017; 17(2): 277-81.

23. Bode W., Maskos K. Structural basis of the matrix metalloproteinases and their physiological inhibitors, the tissue inhibitors of metalloproteinases. Biol Chem. 2003; 384(6): 863-72. https://doi.org/10.1515/BC.2003.097

24. Nagase H., Visse R., Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc Res. 2006; 69(3): 562-73. https://doi.org/10.1016/j.cardiores.2005.12.002

25. Panwar P., Butler G.S., Jamroz A., Azizi P., Overall C.M., Brömme D. Aging-associated modifications of collagen affect its degradation by matrix metalloproteinases. Matrix Biol. 2017. pii: S0945-053X(17)30130-0. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2017.06.004

26. Movilla N., Borau C., Valero C., García-Aznar J.M. Degradation of extracellular matrix regulates osteoblast migration: A microflui-dic-based study. Bone. 2017; 107(1): 10-7.

27. Paiva K.B.S., Granjeiro J.M. Matrix Metalloproteinases in Bone Resorption, Remodeling, and Repair. Prog Mol Biol Transl Sci. 2017; 148: 203-303. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2017.05.001

28. Van den Steen P.E., Dubois B., Nelissen I., Rudd P.M., Dwek R.A., Opdenakker G. Biochemistry and molecular biology of gelatinase B or matrix metalloproteinase-9 (MMP-9).Crit Rev Biochem Mol Biol. 2002; 37(6): 375-536. https://doi.org/10.1080/10409230290771546

29. Vandooren J., Van den Steen P.E., Opdenakker G. Biochemistry and molecular biology of gelatinase B or matrix metalloproteinase-9 (MMP-9): the next decade. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013; 48(3): 222-72. https://doi.org/10.3109/10409238.2013.770819

30. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry. Circ Res. 2003; 92(8): 827-39. https://doi.org/10.1161/01.RES.0000070112.80711.3D

31. Crane JL, Xian L, Cao X. Role of TGF-β Signaling in Coupling Bone Remodeling. Methods Mol Biol. 2016; 1344: 287-300. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-2966-5_18

32. Crane J.L., Cao X. Bone marrow mesenchymal stem cells and TGF-β signaling in bone remodeling. J Clin Invest. 2014; 124(2): 466-72. https://doi.org/10.1172/JCI70050

33. Liao H.T., Chen C.T. Osteogenic potential: Comparison between bone marrow and adipose-derived mesenchymal stem cells. World J Stem Cells. 2014; 6(3): 288-95.

34. Hussein A.I., Mancini C., Lybrand K.E., Cooke M.E., Matheny H.E., Hogue B.L. et al. Serum proteomic assessment of the progression of fracture healing. J Orthop Res. 2018; 36(4): 1153-63. https://doi.org/10.1002/jor.23754

35. Wang T., Zhang X., Bikle D.D. Osteogenic Differentiation of Periosteal Cells During Fracture Healing. J Cell Physiol. 2017; 232(5): 913-21. https://doi.org/10.1002/jcp.25641

36. Schnake K.J., Schroeder G.D., Vaccaro A.R., Oner C. AOSpine Classification Systems (Subaxial, Thoracolumbar). J Orthop Trauma. 2017; 31(Suppl 4): 14-23. https://doi.org/10.1097/BOT.0000000000000947

37. Баиндурашвили А.Г., Виссарионов С.В., Павлов И.В., Кокушин Д.Н., Леин Г.А. Консервативное лечение детей с компрессионными переломами позвонков грудной и поясничной локализации в Российской Федерации. Ортопедия, травматология и восстановительная хирургия детского возраста. 2016; 4(1): 48-56. https://doi.org/10.17816/ptors4148-56

38. Spiegl U.J., Fischer K., Schmidt J., Schnoor J., Delank S., Josten C., et al. The Conservative Treatment of Traumatic Thoracolumbar Vertebral Fractures. Dtsch Arztebl Int. 2018; 115(42): 697-704. https://doi.org/10.3238/arztebl.2018.0697

39. Kyriakou A., Shepherd S., Mason A., S Faisal A. Prevalence of Vertebral Fractures in Children with Suspected Osteoporosis. J Pediatr. 2016; 179: 219-25. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2016.08.075

40. Grover M., Bachrach L.K. Osteoporosis in Children with Chronic Illnesses: Diagnosis, Monitoring, and Treatment. Curr Osteoporos Rep.2017; 15(4): 271-82. https://doi.org/10.1007/s11914-017-0371-2

41. Yuasa M., Saito M., Molina C., Moore-Lotridge S.N., Benvenuti M.A., Mignemi N.A., et al. Unexpected timely fracture union in matrix metalloproteinase 9 deficient mice. PLoS One. 2018;13(5):e0198088. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0198088.

42. Tamminen I.S., Mäyränpää M.K., Turunen M.J., Isaksson H, Mäkitie O., Jurvelin J.S. et al. Altered bone composition in children with vertebral fracture. J Bone Miner Res. 2011; 26(9): 2226-34. https://doi.org/10.1002/jbmr.409

43. Garcia I., Chiodo V., Ma Y., Boskey A. Evidence of altered matrix composition in iliac crest biopsies from patients with idiopathic juvenile osteoporosis. Connect Tissue Res. 2016; 57(1): 28-37. https://doi.org/10.3109/03008207.2015.1088531

44. Adler D., Jarvers J.S., Tschoeke S.K., Siekmann H. Posttraumatic vertebral disc alterations after B and C type spinal injuries in childhood-Clinical and radiological 10-year results for two cases.Unfallchirurg. 2020; 123(4): 302-8. https://doi.org/10.1007/s00113-020-00780-z

45. Телешов Н.В., Саруханян О.О. Неосложненная травма тел позвонков у детей. Медицинский алфавит. 2014; 9: 42-7.

46. Alqahtani F.F., Offiah A.C. Diagnosis of osteoporotic vertebral fractures in children. Pediatr Radiol. 2019; 49(3): 283-96. https://doi.org/10.1007/s00247-018-4279-5

47. Xu W.L., Zhao Y. Comprehensive analysis of lumbar disc degeneration and autophagy-related candidate genes, pathways, and targeting drugs. J Orthop Surg Res. 2021; 16(1): 252. https://doi.org/10.1186/s13018-021-02417-2

48. Hsu H.T., Yue C.T., Teng M.S., Tzeng I.S., Li T.C., Tai P.A., et al. Immunohistochemical score of matrix metalloproteinase-1 may indicate the severity of symptomatic cervical and lumbar disc degeneration. Spine J. 2020; 20(1): 124-37. https://doi.org/10.1016/j.spinee.2019.08.004

49. Wang Y., Dai G., Jiang L., Liao S., Xia J. Microarray analysis reveals an inflammatory transcriptomic signature in peripheral blood for sciatica. BMC Neurol. 2021; 21(1): 50. https://doi.org/10.1186/s12883-021-02078-y

50. Arpino V., Brock M., Gill S.E. The role of TIMPs in regulation of extracellular matrix proteolysis. Matrix Biol. 2015; 44-46: 247-54. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2015.03.005

51. Ardi V.C., Kupriyanova T.A., Deryugina E.I., Quigley J.P. Human neutrophils uniquely release TIMP-free MMP-9 to provide a potent catalytic stimulator of angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104(51): 20262-7. https://doi.org/10.1073/pnas.0706438104

52. Zhang J.F., Wang G.L., Zhou Z.J., Fang X.Q., Chen S., Fan S.W. Expression of Matrix Metalloproteinases, Tissue Inhibitors of Metalloproteinases, and Interleukins in Vertebral Cartilage Endplate. Orthop Surg. 2018; 10(4): 306-11. https://doi.org/10.1111/os.12409

53. Li H.R., Cui Q., Dong Z.Y., Zhang J.H., Li H.Q., Zhao L. Downregulation of miR-27b is Involved in Loss of Type II Collagen by Directly Targeting Matrix Metalloproteinase 13 (MMP13) in Human Intervertebral Disc Degeneration. Spine (Phila Pa 1976). 2016; 41(3): 116-23. https://doi.org/10.1097/BRS.0000000000001139

54. Stevens D.A., Hasserjian R.P., Robson H., Siebler T., Shalet S.M., Williams G.R. Thyroid hormones regulate hypertrophic chondrocyte differentiation and expression of parathyroid hormone-related peptide and its receptor during endochondral bone formation. J Bone Miner Res. 2000; 15(12): 2431-42. doi:10.1359/jbmr.2000.15.12.2431

55. Limmer A., Wirtz D.C. Osteoimmunology: Influence of the Immune System on Bone Regeneration and Consumption. Z Orthop Unfall. 2017; 155(3): 273-80.

56. Bigham-Sadegh A., Oryan A. Basic concepts regarding fracture healing and the current options and future directions in managing bone fractures. Int Wound J. 2015; 12(3): 238-47. https://doi.org/10.1111/iwj.12231

57. Wahl E.P., Lampley A.J., Chen A., Adams S.B., Nettles D.L., Richard M.J. Inflammatory cytokines and matrix metalloproteinases in the synovial fluid after intra-articular elbow fracture. J Shoulder Elbow Surg. 2020; 29(4): 736-42. https://doi.org/10.1016/j.jse.2019.09.024