Клинико-генетическая характеристика российской когорты детей с нефропатическим цистинозом: опыт одного центра

Введение. Нефропатический цистиноз (НЦ) — редкое наследственное заболевание, характеризующееся внутрилизосомальным отложением кристаллов цистина, вызванное мутациями в гене CTNS. НЦ является самой частой причиной синдрома де Тони–Дебре–Фанкони у детей и имеет неблагоприятный прогноз при отсутствии продолжающейся патогенетической терапии, в первую очередь в отношении почечной функции.

Цель работы: определить особенности клинического течения НЦ, раскрыть опыт диагностики и лечения в условиях многопрофильного стационара федерального центра.

Материалы и методы. Обследовано 37 больных (19 девочек, 18 мальчиков) с НЦ за 2008–2024 гг.

Результаты. Проявления синдрома де Тони–Дебре–Фанкони были выявлены у всех больных, возраст верификации симптомов варьировал от 2 до 119 мес, медиана 7 [Q₁; Q₃ — 6; 14] мес. На момент постановки диагноза в возрасте от 8 до 294 мес, медиана 27 [19; 71] мес, у 17 (46%) детей было снижение расчётной скорости клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м². Протяжённая делеция 57 тыс. пар нуклеотидов выявлена у 17 (46%) больных. Заместительная почечная терапия инициирована 24 (65%) больным, медиана возраста 8,7 [7,7; 11,9] года. У 21 больного выполнена трансплантация почки, медиана возраста 10,2 (8,8; 13,0) года, случаев потери аллографта не было. Патогенетическая терапия цистеамином инициирована у 36 (97,3%) больных в возрасте 8–174 мес, медиана 33 [23; 82] мес, на фоне которой достигнуто уменьшение концентрации цистина в лейкоцитах крови и частоты экстраренальных осложнений. Установлены различия в скорости снижения почечной функции до хронической болезни почек 3 и 5 стадий при раннем начале приёма цистеамина битатрата и последующей приверженности терапии.

Заключение. НЦ остается актуальной проблемой в педиатрии, что обусловлено крайне запоздалой диагностикой и отсутствием настороженности специалистов первичного звена. Раннее начало посиндромной и патогенетической терапии позволяет улучшить состояние и развитие больных, а также замедлить скорость снижения почечной функции и экстраренального повреждения.

Участие авторов:
Мальцева В.В., Савостьянов К.В., Цыгин А.Н. — концепция и дизайн исследования;
Мальцева В.В., Ананьин П.В., Вашурина Т.В., Зробок О.И., Мазанова Н.Н., Милованова А.М., Николаева Р.А., Цыгина Е.Н., Петрачкова М.С. — сбор и обработка материала;
Мальцева В.В. — написание текста и статистическая обработка;
Пушков А.А., Цыгин А.Н. — научное редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 27.12.2024
Принята к печати 30.01.2025
Опубликована 28.02.2025

1. Gahl W.A., Thoene J.G., Schneider J.A. Cystinosis. N. Engl. J. Med. 2002; 347(2): 111–21. https://doi.org/10.1056/NEJMra020552

2. Elmonem M.A., Veys K.R., Soliman N.A., van Dyck M., van den Heuvel L.P., Levtchenko E. Cystinosis: a review. Orphanet J. Rare Dis. 2016; 11: 47. https://doi.org/10.1186/s13023-016-0426-y

3. Langman C.B., Barshop B.A., Deschênes G., Emma F., Goodyer P., Lipkin G., et al. Controversies and research agenda in nephropathic cystinosis: conclusions from a “Kidney disease: improving global outcomes” (KDIGO) controversies conference. Kidney Int. 2016; 89(6): 1192–203. https://doi.org/10.1016/j.kint.2016.01.033

4. Bäumner S., Weber L.T. Nephropathic cystinosis: symptoms, treatment, and perspectives of a systemic disease. Front. Pediatr. 2018; 6: 58. https://doi.org/10.3389/fped.2018.00058

5. Каган М.Ю., Левченко Е.Н., Цыгин А.Н. Диагноз инфантильной формы цистиноза: приговор или руководство к действию? (обзор литературы и собственное наблюдение). Нефрология и диализ. 2008; 10(3-4): 265–72. https://elibrary.ru/kaybkj

6. Цыгин А.Н., Каган М.Ю., Картамышева Н.Н., Карагулян Н.А., Левченко Е.Н. Нефропатический цистиноз. Недооцененная проблема детской нефрологии. Клиническая нефрология. 2011; (4): 20–3. https://elibrary.ru/ogiuix

7. Schwartz G.J., Muñoz A., Schneider M.F., Mak R.H., Kaskel F., Warady B.A., et al. New equations to estimate GFR in children with CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 20(3): 629–37. https://doi.org/10.1681/asn.2008030287

8. Савостьянов К.В., Мазанова Н.Н., Пушков А.А., Ананьин П.В., Сухоженко А.В., Смирнов П.В. и др. Хромато-масс-спектрометрическая и молекулярно-генетическая диагностика цистиноза у российских детей. Педиатрия. 2018; 97(5): 71–8. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2018-97-5-71-78 https://elibrary.ru/xzirtf

9. Savostyanov K.V., Pushkov A.A., Shchagina O.A., Maltseva V.V., Suleymanov E.A., Zhanin I.S., et al. Genetic landscape of nephropathic cystinosis in Russian children. Front. Genet. 2022; 13: 863157. https://doi.org/10.3389/fgene.2022.863157

10. Nesterova G., Williams C., Bernardini I., Gahl W.A. Cystinosis: renal glomerular and renal tubular function in relation to compliance with cystine-depleting therapy. Pediatr. Nephrol. 2015; 30(6): 945–51. https://doi.org/10.1007/s00467-014-3018-x

11. Emma F., Hoff W.V., Hohenfellner K., Topaloglu R., Greco M., Ariceta G., at al. An international cohort study spanning five decades assessed outcomes of nephropathic cystinosis. Kidney Int. 2021; 100(5): 1112–3. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.06.019

12. Van Stralen K.J., Emma F., Jager K.J., Verrina E., Schaefer F., Laube G.F. Improvement in the renal prognosis in nephropathic cystinosis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011; 6(10): 2485–91. https://doi.org/10.2215/CJN.02000311

13. Greco M., Brugnara M., Zaffanello M., Taranta A., Pastore A., Emma F. Long-term outcome of nephropathic cystinosis: a 20-year single-center experience. Pediatr. Nephrol. 2010; 25(12): 2459–67. https://doi.org/10.1007/s00467-010-1641-8

14. Bertholet-Thomas A., Berthiller J., Tasic V., Kassai B., Otukesh H., Greco M., et al. Worldwide view of nephropathic cystinosis: results from a survey from 30 countries. BMC Nephrol. 2017; 18(1): 210. https://doi.org/10.1186/s12882-017-0633-3

15. Nießl C., Boulesteix A.L., Oh J., Palm K., Schlingmann P., Wygoda S., et al. Relationship between age at initiation of cysteamine treatment, adherence with therapy, and glomerular kidney function in infantile nephropathic cystinosis. Mol. Genet. Metab. 2022; 136(4): 268–73. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2022.06.010

16. Ariceta G., Giordano V., Santos F. Effects of long-term cysteamine treatment in patients with cystinosis. Pediatr. Nephrol. 2019; 34(4): 571–8. https://doi.org/10.1007/s00467-017-3856-4

17. Kizilbash S.J., Snyder J., Vock D.M., Chavers B.M. Trends in kidney transplant outcomes in children and young adults with cystinosis. Pediatr. Transplant. 2019; 23(8): e13572. https://doi.org/10.1111/petr.13572

18. Hohenfellner K., Rauch F., Ariceta G., Awan A., Bacchetta J., Bergmann C., et al. Management of bone disease in cystinosis: Statement from an international conference. J. Inherit. Metab. Dis. 2019; 42(5): 1019–29. https://doi.org/10.1002/jimd.12134