Полиморфизмы генов ренин-ангиотензиновой системы: значение в прогрессировании хронической болезни почек у детей

Введение. Комплексный анализ полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) у детей с разными нозологическими формами нефропатий является необходимым этапом определения клинико-генетических особенностей формирования хронической болезни почек (ХБП).

Цель: установить особенности полиморфизмов генов АСЕ (D/I), AGT (Thr174Met), AGT (Met235Thr) и AGTR1 (A1166C) у детей с ХБП и определить их значение в прогрессировании заболевания.

Материалы и методы. В ретроспективное и проспективное когортное исследования включены 100 детей 1–17 лет с различными формами патологии почек, обследованные в течение 10 лет. Всем больным проведена идентификация однонуклеотидных полиморфизмов генов с помощью аллель-специфичной полимеразной цепной реакции амплификации с использованием тест-систем. Оценка клинико-параклинических маркеров прогрессирования ХБП проводилась 2 раза в год.

Результаты. При патологии почек у детей выявлена тенденция к увеличению частоты встречаемости однонуклеотидных полиморфизмов генов, влияющих на активность РАС. У пациентов с ХБП 3–5 стадий, которые составили 35%, аллели D/D АСЕ сочетались с аллелями AGT Thr174Met (27,9 ± 6,83%) и Met235Thr (41,86 ± 7,5%), Thr235Thr (30,2 ± 7,0%) и AGTR1 A1166C (37,2 ± 7,32%) чаще, чем при лёгкой степени ХБП (0 и 7,5 ± 3,37; 5,2 ± 2,94 и 5,2 ± 2,94% соответственно; р ≤ 0,010).

Заключение. Определение клинико-генетических особенностей ХБП необходимо для выделения групп риска и своевременного проведения превентивных мероприятий.

Участие авторов:
Седашкина О.А. — концепция и дизайн исследования;
Седашкина О.А., Порецкова Г.Ю. — сбор и обработка материала, статистическая обработка материала, написание текста;
Маковецкая Г.А. — редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. 

Поступила 16.02.2023
Принята к печати 21.03.2023
Опубликована 28.04.2023

1. Amanullah F., Malik A.A., Zaidi Z. Chronic kidney disease causes and outcomes in children: Perspective from a LMIC setting. PloS One. 2022; 17(6): e0269632. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0269632

2. Lombel R.M., Brakeman P.R., Sack B.S., Butani L. Urologic considerations in pediatric chronic kidney disease. Adv. Chronic Kidney Dis. 2022; 29(3): 308–17. https://doi.org/10.1053/j.ackd.2022.02.006

3. Thurlow J.S., Joshi M., Yan G., Norris K.C., Agodoa L.Y., Yuan C.M., et al. Global epidemiology of end-stage kidney disease and disparities in kidney replacement therapy. Am. J. Nephrol. 2021; 52(2): 98–107. https://doi.org/10.1159/000514550

4. Luo S., Grams M.E. Epidemiology research to foster improvement in chronic kidney disease care. Kidney Int. 2020; 97(3): 477–86. https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.11.010

5. Abbas K., Lu Y., Bavishi S., Mishra N., TomThundyil S., Sawant S.A., et al. A Simple review of small vessel disease manifestation in the brain, retina, and kidneys. J. Clin. Med. 2022; 11(19): 5546. https://doi.org/10.3390/jcm11195546

6. Govender M.A., Brandenburg J.T., Fabian J., Ramsay M. The use of ‘omics for diagnosing and predicting progression of chronic kidney disease: a scoping review. Front. Genet. 2021; 12: 682929. https://doi.org/10.3389/fgene.2021.682929

7. Pepper R.J., Trompeter R.S. The causes and consequences of paediatric kidney disease on adult nephrology care. Pediatr. Nephrol. 2022; 37(6): 1245–61. https://doi.org/10.1007/s00467-021-05182-w

8. Friedman D., Luyckx V.A. Genetic and developmental factors in chronic kidney disease hotspots. Semin. Nephrol. 2019; 39(3): 244–55. https://doi.org/10.1016/j.semnephrol.2019.02.002

9. Кутырло И.Э., Савенкова Н.Д. СAKUT-синдром у детей. Нефрология. 2017; 21(3): 18–24. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-3-18-24

10. Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Комарова О.В. Биомаркеры формирования нефросклероза при хронической болезни почек у детей. Российский педиатрический журнал. 2014; 17(6): 10–5. https://elibrary.ru/takard

11. Puthumana J., Thiessen-Philbrook H., Xu L., Coca S.G., Garg A.X., Himmelfarb J., et al. Biomarkers of inflammation and repair in kidney disease progression. J. Clin. Invest. 2021; 131(3): e139927. https://doi.org/10.1172/JCI139927

12. Седашкина О.А., Маковецкая Г.А., Печкуров Д.В. Роль некоторых генетических факторов в прогрессировании хронической болезни почек у детей. Практическая медицина. 2015; 92(7): 72–7. https://elibrary.ru/sznpwm

13. Hegele R.A., Brunt J.H., Connely P.W. A polymorphism of the angiotensinogen gene associated with variation in blood pressure in genetic isolate. Circulation. 1994; 90(5): 2207–12. https://doi.org/10.1161/01.cir.90.5.2207

14. Lazaro-Guevara J., Fierro-Morales J., Wright A.H., Gunville R., Simeone C., Frodsham S.G., et al. Targeted next-generation sequencing identifies pathogenic variants in diabetic kidney disease. Am. J. Nephrol. 2021; 52(3): 239–49. https://doi.org/10.1159/000514578

15. Landini S., Mazzinghi B., Becherucci F., Allinovi M., Provenzano A., Palazzo V., et al. Reverse phenotyping after whole-exo­me sequencing in steroid-resistant nephrotic syndrome. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2020; 15(1): 89–100. https://doi.org/10.2215/CJN.06060519

16. Rhee E.P., Surapaneni A., Zheng Z., Zhou L., Dutta D., Arking D.E., et al. Trans-ethnic genome-wide association study of blood metabolites in the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) study. Kidney Int. 2022; 101(4): 814–23. https://doi.org/10.1016/j.kint.2022.01.014

17. Игнатова М.С., Длин В.В. Роль генетики в развитии детской нефрологии. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015; 60(3): 6–9. https://elibrary.ru/txohgf

18. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F., Cambien F., Corvol P., Soubrier F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J. Clin. Invest. 1990; 86(4): 1343–6. https://doi.org/10.1172/jci114844

19. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X., Fery I., Charru A., Clauser E., et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension. Hypertension. 1998; 24(1): 63–9. https://doi.org/10.1161/01.hyp.24.1.63

20. Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Смирнова Г.И., Бадалян А.Р. Диабетическая нефропатия. Российский педиатрический журнал. 2015; 18(4): 43–50. https://elibrary.ru/umbikn

21. Böger C.A., Heid I.M. Chronic kidney disease: novel insights from genome-wide association studies. Kidney Blood Press. Res. 2011; 34(4): 225–34. https://doi.org/10.1159/000326901

22. Arora V., Anand K., Chander Verma I. Genetic testing in pediatric kidney disease. Indian J. Pediatr. 2020; 87(9): 706–15. https://doi.org/10.1007/s12098-020-03198-y

23. Smyth L.J., Cañadas-Garre M., Cappa R.C., Maxwell A.P., McKnight A.J. Genetic associations between genes in the renin-angiotensin-aldosterone system and renal disease: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2019; 9(4): e026777. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2018-026777

24. Kagan M., Eliyahu A., Ben Moshe Y., Vivante A. The genetic basis of chronic kidney disease in children and young adults. Harefuah. 2021; 160(12): 839–46. (in Hebrew)

25. Knoers N., Antignac C., Bergmann C., Dahan K., Giglio S., Heidet L., et al. Genetic testing in the diagnosis of chronic kidney disease: recommendations for clinical practice. Nephrol. Dial. Transplant. 2022; 37(2): 239–54. https://doi.org/10.1093/ndt/gfab218

26. Dryer S.E., Roshanravan H., Kim E.Y. TRPC channels: Regulation, dysregulation and contributions to chronic kidney disease. Biochim. Biophys. Acta. Mol. Basis Dis. 2019; 1865(6): 1041–66. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2019.04.001

27. Varner J.D., Matory A., Gbadegesin R.A. Genetic Basis of Health Disparity in Childhood Nephrotic Syndrome. Am. J. Kidney Dis. 2018; 72(5 Suppl. 1): S22–S25. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2018.06.022

28. Higgins C.E., Tang J., Higgins S.P., Gifford C.C., Mian B.M., Jones D.M., et al. The genomic response to TGF-β1 dictates failed repair and progression of fibrotic disease in the obstructed kidney. Front. Cell Dev. Biol. 2021; 9: 678524. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.678524

29. Li F., Huang M., Gao Z., Lv X., Wei R., Chen X. Immune infiltration landscape on identified molecular subtypes of chronic kidney disease. Crit. Rev. Eukaryot. Gene. Expr. 2022; 32(2): 11–24. https://doi.org/10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.2021038904

30. Wuttke M., Li Y., Li M., Sieber K.B., Feitosa M.F., Gorski M., et al. A catalog of genetic loci associated with kidney function from analyses of a million individuals. Nat. Genet. 2019; 51(6): 957–72. https://doi.org/10.1038/s41588-019-0407-x

31. Qiu C., Huang S., Park J., Park Y., Ko Y.A., Seasock M.J., et al. Renal compartment-specific genetic variation analyses identify new pathways in chronic kidney disease. Nat. Med. 2018; 24(11): 1721–31. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0194-4

32. Feng J., Chen Z., Liang W., Wei Z., Ding G. Roles of mitochondrial DNA damage in kidney diseases: a new biomarker. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(23): 15166. https://doi.org/10.3390/ijms232315166

33. Takahata A., Arai S., Hiramoto E., Kitada K., Kato R., Makita Y., et al. Crucial role of AIM/CD5L in the development of glomerular inflammation in IgA nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2020; 31(9): 2013–24. https://doi.org/10.1681/ASN.2019100987

34. Hickey S.L., McKim A., Mancuso C.A., Krishnan A. A network-based approach for isolating the chronic inflammation gene signatures underlying complex diseases towards finding new treatment opportunities. Front. Pharmacol. 2022; 13: 995459. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.995459