Thrombotic microangiopathy after gene replacement therapy with onasemnogene abeparvovec in a patient with spinal muscular atrophy

Abstract

Актуальность. Тромботическая микроангиопатия (ТМА) — редкое, потенциально опасное для жизни состояние, описанное в том числе у пациентов со спинальной мышечной атрофией (СМА) после проведения генной терапии онасемногеном абепарвовеком (ОА). Ключевыми механизмами развития ТМА после применения ОА являются активация комплемента и эндотелиальная дисфункция, инициированные вирусным вектором AAV9. Основные клинико-лабораторные признаки ТМА: тромбоцитопения, гемолитическая анемия, острое повреждением почек — олигоурия с макрогематурией/анурией, отёчный синдром, артериальная гипертензия, гемоколит, миокардит, судороги. Одна из применяемых схем лечения — введение таргетной терапии экулизумабом.

Описание клинического случая. У ребёнка, 2 мес, с диагнозом СМА 1-го типа на 4-е сутки после проведения терапии ОА отмечались вялость, слабость, рвота, снижение темпов диуреза. По данным лабораторного обследования выявлена тромбоцитопения до 19 × 10⁹/л, наличие шизоцитов в мазке крови, повышение активности АЛТ до 184 ЕД/л, АСТ до 244 ЕД/л, ЛДГ до 1746 ЕД/л, уровня креатинина до 45 мкмоль/л, мочевины — до 14,1 ммоль/л. Лечение: пульс-терапия метилпреднизолоном из расчёта 30 мг/кг на введение N 5, экулизумаб 300 мг 0–7–21-й дни и далее каждые 3 нед. На фоне проведённой терапии у ребёнка отмечена положительная динамика: нормализация темпов диуреза, регресс отёчного синдрома, восстановление лабораторных показателей до референсных значений. По данным молекулярно-генетического обследования у ребёнка выявлена дупликация, включающая экзон 07 гена CFB (OMIM #138470) (chr6:?_31948373-31948512_?dup; NM_001710.6) в гетерозиготном состоянии, валидированная методом ПЦР в реальном времени. Согласно базе данных OMIM, мутации в гене CFB описаны у пациентов c предрасположенностью к атипичному гемолитико-уремическому синдрому, тип 4 (OMIM #612924), наследуемой по аутосомно-доминантному типу. В настоящее время ребёнок наблюдается неврологом и нефрологом по месту жительства, продолжены инфузии экулизумаба каждые 3 нед.

Заключение. Данный клинический случай описывает развитие редкого осложнения — ТМА после генной терапии ОА у пациентов со СМА, демонстрирует необходимость клинико-лабораторного мониторинга и значимость ранней инициации лечения нежелательных явлений.