Клинические особенности течения пневмококковой инфекции у детей в зависимости от статуса вакцинации

Введение

Пневмококковая инфекция (ПИ) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности среди детей и представляет собой серьёзную медико-социальную проблему для многих стран [1–3]. До широкого внедрения вакцинации ПИ ежегодно становилась причиной смерти более 1,5 млн человек в мире, из которых 40% составляли дети раннего возраста [4]. За 2000–2015 uг. зарегистрировано 3,7 млн случаев тяжёлого течения ПИ, а число смертей детей от пневмонии и менингита пневмококковой этиологии достигло 294 тыс. [3, 4].

Возбудитель инфекции — Streptococcus pneumoniae часто бессимптомно колонизирует носоглотку человека и передаётся преимущественно воздушно-капельным путём [5, 6]. Самые высокие показатели заболеваемости и смертности от ПИ наблюдаются среди детей младшего возраста и лиц старше 65 лет [1, 7]. ПИ характеризуется многообразием клинических форм: от неинвазивных форм (пневмония без бактериемии, средний отит, риносинусит) до тяжёлых инвазивных форм — бактериемии, сепсиса, менингита, остеомиелита [1, 2, 4–8].

Бремя ПИ в значительной степени определяется заболеваемостью и смертностью от внебольничных пневмоний, которые являются частыми клиническими формами у взрослых и вторыми по распространённости у детей [6, 7]. В 2019 г. зарегистрированная заболеваемость внебольничной пневмонией в России составила 968,1 на 100 тыс. населения. На пневмонии приходится более половины случаев детской смертности от болезней органов дыхания. В 2018 г. был зафиксирован 331 случай смерти от пневмонии среди детей до 5 лет, что составило 57% от всех летальных исходов, связанных с патологией органов дыхания [7]. Пока отсутствуют статистические данные о распространённости ПИ, что связано с особенностями существующих систем эпидемиологического надзора [2, 7–9]. Несмотря на это, S. pneumoniae является самой частой причиной внебольничной бактериальной пневмонии, острого среднего отита (ОСО) и острого риносинусита (ОРС) [7, 10, 12].

ОСО — частая клиническая форма ПИ в детском возрасте [9]. По экспертным оценкам, ежегодно более 2,4 млн детей в России переносят ОСО [7, 10]. Однако регистрируемый уровень заболеваемости по обращаемости значительно ниже: в 2018 г. было зарегистрировано 670 тыс. случаев ОСО у детей до 14 лет [7]. Доля пневмококковых отитов превышает 50% зарегистрированных случаев [4]. При бактериальном ОРС S. pneumoniae выделяется в 60% случаев. При этом гнойный ОРС с орбитальными осложнениями чаще всего связан с ПИ [10].

Внедрение пневмококковых конъюгированных вакцин (ПКВ) привело к значительному уменьшению заболеваемости как тяжёлыми инвазивными формами ПИ, так и менее тяжёлыми — пневмонией и ОСО [2, 6, 14–16]. Массовая иммунизация детей способствует уменьшению носительства вакцинных серотипов S. pneumoniae, формируя коллективный иммунитет [17]. Вакцинация против S. pneumoniae является наиболее эффективной мерой профилактики инвазивной ПИ как среди вакцинированных (прямой эффект), так и среди невакцинированных лиц (косвенный коллективный эффект) [2, 9].

В России, несмотря на ежегодное расширение масштабов вакцинации, уровень привитости детей остаётся недостаточным: в 2019 г. полный курс вакцинации получили лишь 64,6%, что сохраняет риск распространения ПИ среди наиболее уязвимой возрастной группы — детей дошкольного возраста [7, 9, 10].

Эффективность ПКВ возможна только в отношении бактериемических пневмоний [11–13]. Однако изучение особенностей клинического течения и лабораторных показателей ПИ у детей с различным вакцинальным статусом позволяет определить клинические эффекты вакцинации, что представляет значительный научный и практический интерес.

Дополнительной угрозой является рост устойчивости пневмококков к часто применяемым антибиотикам, который усложняет терапию и повышает риск неблагоприятных исходов [1, 7, 10]. В этих условиях актуально изучение применения антибактериальной терапии (АБТ), направленное на оптимизацию терапевтических подходов и повышение эффективности лечения.

Цель работы — определить клинико-лабораторные особенности течения ПИ и АБТ у детей с различным вакцинальным статусом.

Материалы и методы

Проведено ретроспективное исследование, в которое были включены 128 больных в возрасте от 6 мес до 6 лет с острыми бактериальными респираторными инфекциями (пневмония, ОСО, ОРС). Все обследуемые были распределены на 2 группы: 1-я — дети (n = 48), вакцинированные против ПИ, получившие ≥ 1 дозу 13-валентной полисахаридной ПКВ; 2-я — невакцинированные дети (n = 80).

Проанализированы данные историй болезни и амбулаторных карт. Диагноз и степень тяжести заболеваний установлены согласно утверждённым клиническим рекомендациям Минздрава России. У всех больных оценивали клинические параметры течения заболевания (степень тяжести, уровень и длительность лихорадки), а также особенности АБТ: выбор препарата, путь введения, длительность курса лечения и клинический эффект. В анализ данных лабораторных исследований была включена оценка уровня лейкоцитов, С-реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина. Уровень лейкоцитов и СРБ был определён у 124 (96,9%) больных: у 35 (72,9%) 1-й группы и у 62 (77,5%) 2-й группы. Анализ изменений концентраций прокальцитонина проведён у 33 (26,6%) больных с тяжёлым течением заболевания: у 8 детей в 1-й группе и у 25 — во 2-й группе.

Степень тяжести заболевания определяли при поступлении на основании жалоб больных и клиники болезни. Критерии тяжести ПИ основываются на выраженности дыхательной недостаточности и наличии общих признаков у больного. Диагноз «тяжёлая пневмония» устанавливался при наличии кашля или одышки в сочетании хотя бы с одним из следующих симптомов: центральный цианоз или SpO₂ < 90%, дыхательная недостаточность II–III степени, системные опасные признаки (неспособность сосать грудное молоко или пить, нарушение микроциркуляции, нарушения сознания, судороги); или при наличии осложнений (деструктивная пневмония, плеврит) [14].

Критерии тяжёлого течения ОСО: развитие интратемпоральных или внутричерепных (интракраниальных) осложнений; выраженное выбухание барабанной перепонки; выраженная боль в ухе (или изменения в поведении ребёнка, свидетельствующие о наличии боли у детей раннего возраста), плохо или не контролируемая медикаментозными средствами; изменение общего состояния ребёнка, субфебрилитет более 3 дней или температура тела выше 38°С [10].

Основные критерии тяжёлого течения ОРС: наличие осложнений, влияние симптомов ОРС на качество жизни пациента, а также наличие и выраженность головных болей и лихорадочной реакции [9, 10].

Показатели гемограммы определяли на гематологическом анализаторе «Sysmex XN- 2000» («Sysmex»). Уровень СРБ и прокальцитонина измеряли на автоматическом селективном анализаторе для выполнения иммунохимических тестов «Cobas e 411» («Roche»).

Дизайн и протокол обследования одобрены независимым локальным этическим комитетом. Родители подписали добровольное информированное согласие на проведение исследований.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ «SPSS Statistics v. 26» («IBM»). Полученные количественные данные проверяли на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка. Для описания мер центральной тенденции указывали медиану (Ме), 25-й и 75-й перцентили. Для оценки различий количественных признаков между группами использовали критерий Манна–Уитни. Для сравнения качественных данных применяли метод χ² Пирсона. Различия считали значимыми при р < 0,05.

Результаты

Основные характеристики обследованных детей представлены в табл. 1. Группы больных были сопоставимы по возрасту, полу и факту посещения детских дошкольных учреждений. Выявлена тенденция к увеличению частоты хронических заболеваний во 2-й группе (р = 0,07; табл. 1). Это может быть связано с тем, что родители детей с хроническими заболеваниями отказывались от вакцинации, либо больной имел медицинский отвод.

У 36 (28%) детей были выявлены хронические заболевания в стадии ремиссии (табл. 1). В структуре хронической патологии 50% (n = 18) составляли аллергические болезни (атопический дерматит, аллергический ринит, пищевая аллергия, поллиноз); 30,6% (n = 11) — болезни ЛОР-органов (гипертрофия аденоидов, хронический аденоидит); 19,4% (n = 7) — другие формы патологии (врождённые пороки сердца, врождённая аномалия почек, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, болезни нервной системы).

У 70 (54,7%) детей был диагностирован ОСО, у 36 (28,1%) — внебольничная пневмония, у 18 (14,0%) — ОРС, в 4 (3,1%) случаях наблюдалось сочетание ПИ и ОСО (табл. 2). Группы больных были сопоставимы по форме инфекции.

Между группами вакцинированных и невакцинированных детей не выявлено значимых различий по уровню повышения температуры тела (табл. 2). В обеих группах по 5 детей не имели лихорадки: это больные с ОСО (n = 9) и ОРC (n = 1), протекавшим в лёгкой форме. Сравнение групп по длительности лихорадки показало, что её медианная продолжительность была ниже среди вакцинированных детей (р = 0,14). Анализ степени тяжести заболевания выявил значимые различия между группами больных. Невакцинированные против пневмококка дети значимо чаще переносили инфекцию в тяжёлой форме: в 1-й группе тяжёлое течение было диагностировано у 6 (12,5%) детей, тогда как во 2-й — у 23 (28,8%) (р = 0,033) (табл. 2). Среди детей с тяжёлым течением в 1-й группе (n = 6) зафиксировано 3 случая пневмонии, 2 случая ОСО и 1 случай ОРС. Во 2-й группе (n = 23) выявлено 10 (43,5%) случаев пневмонии, 8 (34,8%) случаев ОСО, 2 (8,7%) случая ОРС, 3 (13%) случая сочетания пневмонии с ОСО. Следует отметить, что в 1-й группе ни у одного из детей с пневмонией не было зарегистрировано осложнений в виде деструкции лёгочной ткани или плеврита. В то же время у 2 пациентов 2-й группы с пневмонией был диагностирован плеврит, а у 1 ребёнка с ОРС отмечалось осложнение в виде периорбитального отёка.

Анализ лабораторных показателей не выявил значимых различий между больными по уровням лейкоцитов и прокальцитонина. Однако ограниченное число наблюдений по прокальцитонину снижает значимость полученных данных. Уровень СРБ существенно не различался (р = 0,003) у больных обеих групп: у вакцинированных детей медиана составила 33 мг/л [15,5; 61,5], тогда как у невакцинированных больных — 48 мг/л [22,5; 91] (табл. 3). Несмотря на повышение уровня СРБ у детей в обеих группах, более высокие концентрации СРБ у невакцинированных больных могут свидетельствовать о более тяжёлом течении заболевания у них, что согласуется с выявленной разницей между пациентами разных групп по степени тяжести течения ПИ.

Следует подчеркнуть, что, несмотря на выявленное значимое различие содержания СРБ, данный показатель является неспецифическим маркером воспаления и должен оцениваться в совокупности с клиническими проявлениями и другими лабораторными показателями [11].

Далее нами был проведён анализ применения АБТ у обследованных больных. У большинства детей обеих групп антибиотики применялись перорально: у 42 (87,5%) детей 1-й группы и у 64 (80%) детей 2-й группы (табл. 4). Внутривенный путь введения и ступенчатая терапия (начало лечения внутривенным препаратом с последующим переходом на пероральный приём) использовались реже. При этом чаще такие подходы к терапии применялись у невакцинированных детей, чем у вакцинированных (20,0% против 12,5%), однако разница не была значимой. Следует отметить, что исключительно внутривенный путь введения на протяжении всего курса терапии применялся лишь у 4 (3%) больных из всей выборки (табл. 4). Очевидно, что даже при тяжёлом течении болезней необходимость в парентеральной терапии возникала крайне редко. Внутримышечное введение антибактериальных препаратов не применялось ни в одном случае.

В нашей работе самым часто применяемым антибиотиком у больных обеих групп был амоксициллин/клавуланат: в 1-й группе — в 85,4% случаев, во 2-й — в 85% (p = 0,96). В обеих когортах больных назначался преимущественно 7-дневный курс лечения. Доза препарата составляла 45–90 мг/кг в сутки. Комбинированное применение цефалоспорина III поколения (цефтриаксон) с последующим переходом на амоксициллин/клавуланат наблюдалось у 10,4% детей 1-й группы и у 11,25% детей 2-й группы. Применение других схем назначения препаратов (цефтриаксон, цефуроксим, меропенем) носило единичный характер и не оказывало влияния на общую картину терапии. Двум детям (1 ребёнок с ОСО, 1 больной с ОРС) был назначен цефуроксим перорально; 1 ребёнку — цефтриаксон внутривенно; ещё 1 больному — ступенчатая терапия цефтриаксон + цефуроксим. У 1 ребёнка с тяжёлой пневмонией и сопутствующей патологией начальная терапия амоксициллином/клавуланатом была заменена на меропенем.

У больных 1-й группы нами выявлена тенденция к быстрой положительной динамике: купирование лихорадки в течение 24 ч отмечено у 95,3% (41/43) детей против 85,3% (64/75) во 2-й группе (р = 0,09) (табл. 4). Сохранение лихорадки более 48 ч зарегистрировано лишь у 1 ребёнка 2-й группы с двусторонним гнойным ОСО, т. к. было выявлено его сочетание с острой вирусной инфекции, при этом улучшение общего самочувствия и отоскопической картины позволило не менять АБТ.

Таким образом, вне зависимости от статуса вакцинации и тяжести течения инфекции, препаратом выбора для лечения больных обеих групп явился амоксициллин/клавуланат, что свидетельствует о его клинической эффективности в эмпирической терапии ПИ у детей. Наблюдавшаяся тенденция к более быстрому купированию лихорадки у вакцинированных пациентов может отражать более благоприятное клиническое течение заболевания и меньшую выраженность воспалительной реакции у них.

Обсуждение

Вакцинация против S. pneumoniae оказывает выраженное влияние на клиническое течение острых бактериальных респираторных инфекций у детей в возрасте до 6 лет [18–20]. У невакцинированных больных значительно чаще отмечались тяжёлые формы заболевания. Вакцинированные дети, напротив, демонстрировали более лёгкое течение болезни и реже нуждались в парентеральной АБТ. Установленные нами закономерности указывают на значимость вакцинации не только в снижении частоты инвазивных форм инфекции и заболеваемости в целом, но и в предотвращении тяжёлого течения заболевания [21–23].

Анализ лабораторных маркеров воспаления при инфекционной патологии у детей остаётся важным, хотя и не всегда однозначным инструментом в клинической практике [18]. У невакцинированных больных отмечалось более высокое содержание СРБ в крови, что может указывать на более выраженный воспалительный процесс. Однако значимых различий между группами больных по уровню лейкоцитов нами не выявлено, что указывает на необходимость интерпретации значимости лабораторных маркёров воспаления с учётом клинической картины болезни и тяжести состояния больного [15].

Практически значимыми являются данные по сопоставимой эффективности АБТ больных обеих групп. Препаратом выбора в большинстве случаев оставался амоксициллин/клавуланат, несмотря на различия в тяжести течения заболевания, что отражает сохраняющуюся клиническую эффективность и чувствительность S. pneumoniae к этому антибиотику и позволяет избежать применения цефалоспоринов III поколения, макролидов и антибиотиков резерва [24–26].

У больных обеих групп преобладал пероральный приём антибактериальных препаратов, что соответствует принципам рациональной АБТ. При этом у вакцинированных детей отмечалась тенденция к более быстрому купированию лихорадки, что может отражать менее тяжёлое течение инфекционного процесса. Современные пероральные формы антибиотиков обладают высокой биодоступностью и являются приоритетными для лечения большинства форм ПИ у детей [18–21, 27]. Отсутствие эффекта от АБТ не должно служить основанием для перехода к парентеральному применению цефалоспоринов. В таких случаях требуется переоценка предполагаемого возбудителя, возможна коррекция дозировки или замена антибиотика на макролидный препарат [25–28]. В контексте современных тенденций роста устойчивости пневмококков полученные нами данные определяют необходимость рационального подхода к АБТ [29–33]. Расширение практики ступенчатого перехода с парентерального на пероральное введение антибиотиков после стабилизации состояния больного позволяет уменьшить продолжительность госпитализации и риск формирования антибиотикорезистентности [34–40].

Заключение

Вакцинация против ПИ у детей ассоциируется с более лёгким течением острых бактериальных респираторных инфекций и снижением частоты тяжёлых форм заболевания. Это определяется эпидемиологической и клинической эффективностью ПКВ.

Препаратом выбора при лечении ПИ у детей остаются амоксициллин и амоксициллин/клавуланат, эффективность терапии которыми сопоставима вне зависимости от вакцинального статуса. Ступенчатая АБТ и преимущественное применение пероральных схем являются клинически оправданными и безопасными при неосложнённом течении болезни.

В условиях нарастающей антибиотикорезистентности пневмококков вакцинация остаётся перспективной стратегией профилактики, снижения заболеваемости и смертности от ПИ у детей. Полипрагмазия антибиотиков является одной из ключевых причин формирования устойчивости микроорганизмов. Повышение осведомлённости врачей в данном вопросе является важным направлением в борьбе с антибиотикорезистентностью.