CLINICAL AND GENETIC FEATURES OF NOONAN SYNDROME CAUSED BY MUTATIONS IN THE RIT1 GENE IN CHILDREN

Abstract

Актуальность. Синдром Нунан - это клинически и генетически гетерогенное заболевание, связанное с мутациями в генах пути RAS/MAPK. Характеризуется лицевыми дизморфиями, низким ростом, задержкой когнитивного развития, врождёнными пороками сердца и кардиомиопатиями. За последние годы знания о генетических причинах синдрома Нунан существенно расширились. В 2013 г. Aoki и соавт. впервые установили связь мутаций гена RIT1 с синдромом Нунан. Известны около 14 мутаций, однако число опубликованных случаев все ещё ограничено. Цель работы: установить клинические и генетические особенности детей с синдромом Нунан, обусловленном мутациями в гене RIT1. Материалы и методы. В работу включены 79 пациентов с клинически и генетически подтверждёнными синдромами из группы RAS-патий. Проведён анализ данных анамнеза, результатов клинических, лабораторных и инструментальных исследований, молекулярно-генетическое исследование с использованием технологии высокопроизводительного секвенирования и прямого секвенирования по Сэнгеру. Результаты. Из 55 обследованных пациентов с синдромом Нунан у 10 (5,5%) идентифицированы миссенс-мутации в гене RIT1, у 3 из них - вариант c.284G > C, p.G95A. Клинически отмечены характерные фенотипические особенности: короткая шея (n = 6) с крыловидными складками (n = 1), деформация грудной клетки (n = 4), широкое переносье (n = 5), антимонголоидный (n = 4) разрез или гипертелоризм глаз (n = 3), эпикант (n = 2), диспластичные (n = 6), низкорасположенные (n = 4) ушные раковины. Среднее значение SDS роста 0,2, лишь у 1 пациента диагностирован низкий рост (SDS -2,2). Медиана возраста на момент выявления кардиоваскулярных проявлений составила 0,55 мес. Все пациенты сформировали гипертрофический фенотип кардиомиопатии. При обструктивной форме гипертрофии миокарда встречались различные врождённые пороки сердца: дефект межпредсердной (n = 1) и межжелудочковой перегородки (n = 1), стеноз (n = 2) и дисплазия (n = 1) клапана лёгочной артерии, стеноз и дисплазия митрального клапана (n = 1), единственная коронарная артерия (n = 1). При необструктивной форме - клапанный стеноз лёгочной артерии (n = 1) и дефект межжелудочковой перегородки (n = 1). Двум пациентам потребовалось хирургическое лечение: при варианте c.246T>A, p.P82L методом баллонной вальвулопластики клапанного стеноза лёгочной артерии, а при варианте c.321G>A, p.M107I - в объёме резекции инфундибуллярного стеноза клапана и пластики ствола лёгочной артерии, пластики выводного отдела правого желудочка. В течение среднего периода наблюдения 4,5 года не отмечено онкологических заболеваний, задержки физического и психического развития. Заключение. Ассоциированный с RIT1 фенотип синдрома Нунан в нашей когорте пациентов характеризуется 100% частотой гипертрофической кардиомиопатии, незначительными лицевыми дизморфиями с нормальным уровнем интеллекта и отсутствием задержки роста.