Изменения метаболизма костной ткани при детском церебральном параличе

Введение. Больные детским церебральным параличом (ДЦП) особенно уязвимы по развитию остеопении. Деформации скелета, вызванные неподвижностью (длительный постельный режим, ограниченная физическая нагрузка, иммобилизация), приём противоэпилептических препаратов, гормональные и генетические факторы могут приводить к значительной потере костной массы. Диагностика остеопороза включает денситометрию и исследование биохимических маркеров для оценки состояния минерализации костной ткани на момент обследования. Однако проведение денситометрии у больных ДЦП может представлять трудности.

Цель — определить изменения содержания маркеров метаболизма костной ткани у больных ДЦП в зависимости от степени тяжести двигательных расстройств.

Материалы и методы. Обследованы 32 больных ДЦП в возрасте от 2 лет до 15 лет 3 мес, находившихся на реабилитации в 2019–2021 гг. Пациенты были распределены на 2 группы: 18 детей в основной группе — с нарушениями моторных функций IV–V уровня и 14 детей в группе сравнения — с нарушениями I–III уровня. У всех детей проводили анализ антропометрических показателей с помощью программы «WHO AnthroPlus (2009)», определение содержания в крови биохимических маркеров метаболизма костной ткани: кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, остеокальцина, витамина D, паратиреоидного гормона, маркера костной резорбции β-СrossLaps.

Результаты. Показатели щелочной фосфатазы, кальция и фосфора у большинства больных ДЦП (88%) находились в пределах референсных значений. Средние концентрации этих соединений существенно не различались у больных ДЦП основной группы и группы сравнения, а также между детьми, получавшими и не получавшими противоэпилептические препараты. Не выявлено значимых различий концентраций 25(OH)D у больных этих групп. Установлено, что больным ДЦП основной группы саплементация витамина D проводилась реже, чем детям группы сравнения. Показатели резорбции костной ткани (β-CrossLaps) у больных ДЦП были увеличены значительно больше, чем у пациентов группы сравнения, что указывает на выраженную потерю костной массы при тяжёлых нарушениях моторных функций. Более половины больных ДЦП имеют высокие значения маркера костной резорбции β-СrossLaps, что в совокупности с повышением уровня остеокальцина свидетельствует об активной остеорепарации, которая выше у детей с тяжёлыми двигательными нарушениями. При этом тесная корреляция (r = 0,596; p  < 0,05) между уровнями остеокальцина и β-CrossLaps у больных может свидетельствовать об активации репарации костной ткани в ответ на выраженную резорбцию. Однако необходимо отметить, что определение биомаркеров метаболизма костной ткани у детей с ДЦП не является показательным в выявлении остеопении и остеопороза в связи с особенностями этих пациентов: сниженной двигательной активностью, задержкой роста и психофизического развития.

Участие авторов:
Звонкова Н.Г., Боровик Т.Э., Фисенко А.П., Кузенкова Л.М., Семикина Е.Л. — концепция и дизайн исследования;
Маслова Н.А., Бушуева Т.В., Маврикиди Е.Ф. — сбор материала;
Черников В.В. — статистическая обработка;
Маслова Н.А., Звонкова Н.Г., Боровик Т.Э. — написание текста;
Маслова Н.А. — редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 31.03.2022
Принята к печати 26.04.2022
Опубликована 07.05.2022

1. Ward L.M., Weber D.R., Munns C.F., Högler W., Zemel B.S. A contemporary view of the definition and diagnosis of osteoporosis in children and adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020; 105(5): e2088-97. https://doi.org/10.1210/clinem/dgz294

2. Sakai T., Honzawa S., Kaga M., Iwasaki Y., Masuyama T. Osteoporosis pathology in people with severe motor and intellectual disability. Brain Dev. 2020; 42(3): 256-63. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2019.12.010

3. Yaşar E., Adigüzel E., Arslan M., Matthews D.J. Basics of bone metabolism and osteoporosis in common pediatric neuromuscular disabilities. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2018; 22(1): 17-26. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2017.08.001

4. Gulati S., Sondhi V. Cerebral palsy: an overview. Indian J. Pediatr. 2018; 85(11): 1006-16. https://doi.org/10.1007/s12098-017-2475-1

5. Henderson R.C., Lark R.K., Gurka M.J., Worley G., Fung E.B., Conaway M., et al. Bone density and metabolism in children and adolescents with moderate to severe cerebral palsy. Pediatrics. 2002; 110(1 Pt. 1): e5. https://doi.org/10.1542/peds.110.1.e5

6. Henderson R.C., Kairalla J.A., Barrington J.W. Longitudinal changes in bone density in children and adolescents with moderate to severe cerebral palsy. J. Pediatr. 2005; 146(6): 769-75. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2005.02.024

7. Галашевская А.А., Почкайло А.С. Современные подходы к лечению и профилактике остеопороза у детей с детским церебральным параличом. Педиатрия. Восточная Европа. 2021; 9(1): 94-106. https://doi.org/10.34883/PI.2021.9.1.008

8. Крохина К.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Беляева И.А. Динамика маркеров остеогенеза у новорожденных детей в норме и при патологии. Вопросы диагностики в педиатрии. 2011; 3(4): 25-31.

9. Крохина К.Н., Смирнов И.Е., Беляева И.А. Особенности формирования костной ткани у новорожденных детей. Российский педиатрический журнал. 2010; (5): 36-41.

10. Смирнов И.Е., Крохина К.Н., Кучеренко А.Г., Зайниддинова Р.С., Беляева И.А. Маркеры остеогенеза у новорожденных детей в норме и при патологии. Российский педиатрический журнал. 2011; (5): 13-8.

11. Leal-Martínez F., Franco D., Peña-Ruiz A., Castro-Silva F., Escudero-Espinosa A.A., Rolón Lacarrier O.G., et al. Effect of a nutritional support system (diet and supplements) for improving gross motor function in cerebral palsy: an exploratory randomized controlled clinical trial. Foods. 2020; 9(10): 1449. https://doi.org/10.3390/foods9101449

12. Sellier E., Uldall P., Calado E., Sigurdardottir S., Torrioli M., Platt M. Epilepsy and cerebral palsy: characteristics and trends in children born in 1976-1998. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2012; 16(1): 48-55. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2011.10.003

13. Petty S., Wilding H., Wark J. Osteoporosis associated with epilepsy and the use of anti-epileptics - a review. Curr. Osteoporos. Rep. 2016; 14(2): 54-65. https://doi.org/10.1007/s11914-016-0302-7

14. Ko A., Kong J., Samadov F., Mukhamedov A., Kim Y., Lee Y., et al. Bone health in pediatric patients with neurological disorders. Ann. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2020; 25(1): 15-23. https://doi.org/10.6065/apem.2020.25.1.15

15. Nurković J.S., Petković P., Tiosavljević D., Vojinović R. Measurement of bone mineral density in children with cerebral palsy from an ethical issue to a diagnostic necessity. Biomed. Res.Int. 2020; 2020: 7282946. https://doi.org/10.1155/2020/7282946

16. Moghadam N., Teimouri A., Khajeh A., Hoseini S. Bone metabolism disorder in epileptic children. Iran. J. Child Neurol. 2018; 12(2): 17-24.

17. Miziak B., Chrościńska-Krawczyk M., Czuczwar S. An update on the problem of osteoporosis in people with epilepsy taking antiepileptic drugs. Expert Opin. Drug Saf. 2019; 18(8): 679-89. https://doi.org/10.1080/14740338.2019.1625887

18. Finbråten A.K., Syversen U., Skranes J., Andersen G.L., Stevenson R.D., Vik T. Bone mineral density and vitamin D status in ambulatory and non-ambulatory children with cerebral palsy. Osteoporos.Int. 2015; 26(1): 141-50. https://doi.org/10.1007/s00198-014-2840-0

19. Iorgi N., Maruca K., Patti G., Mora S. Update on bone density measurements and their interpretation in children and adolescents. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2018; 32(4): 477-98. https://doi.org/10.1016/j.beem.2018.06.002

20. Albaghdadi O., Alhalabi M., Alourfi Z., Youssef L. Bone health and vitamin D status in young epilepsy patients on valproate monotherapy. Clin. Neurol. Neurosurg. 2016; 146: 52-6. https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2016.04.019

21. Likasitthananon N., Nabangchang C., Simasathien T., Vichutavate S., Phatarakijnirund V., Suwanpakdee P. Hypovitaminosis D and risk factors in pediatric epilepsy children. BMC Pediatr. 2021; 21(1): 432. https://doi.org/10.1186/s12887-021-02906-7

22. Bell K.L., Benfer K.A., Ware R.S., Patrao T.A., Garvey J.J., Arvedson J.C., et al. Development and validation of a screening tool for feeding/swallowing difficulties and undernutrition in children with cerebral palsy. Dev. Med. Child Neurol. 2019; 61(10): 1175-81. https://doi.org/10.1111/dmcn.14220

23. Sees J., Sitoula P., Dabney K., Holmes L. Jr., Rogers K.J., Kecskemethy H.H., et al. Pamidronate treatment to prevent reoccurring fractures in children with cerebral palsy. J. Pediatr. Orthop. 2016; 36(2): 193-7. https://doi.org/10.1097/BPO.0000000000000421

24. Marrani E., Giani T., Simonini G., Cimaz R. Pediatric osteoporosis: diagnosis and treatment considerations. Drugs. 2017; 77(6): 679-95. https://doi.org/10.1007/s40265-017-0715-3

25. Song L. Calcium and bone metabolism indices. Adv. Clin. Chem. 2017; 82: 1-46. https://doi.org/10.1016/bs.acc.2017.06.005

26. Vasikaran S., Eastell R., Bruyere O., Foldes A., Garnero P., Griesmacher A. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards. Osteoporos.Int. 2011; 22(2): 391-420. https://doi.org/10.1007/s00198-010-1501-1

27. Wheater G., Elshahaly M., Tuck S., Datta H., Van Laar J. The clinical utility of bone marker measurements in osteoporosis. J. Transl. Med. 2013; 11: 201. https://doi.org/10.1186/1479-5876-11-201

28. Кенис В.М., Богданова С.Л., Прокопенко Т.Н., Сапоговский А.В., Киселева Т.И. Биомаркеры метаболизма костной ткани у детей с церебральным параличом, способных к передвижению. Ортопедия, травматология и восстановительная хирургия детского возраста. 2019; 7(4): 79-86. https://doi.org/10.17816/PTORS7479-86

29. Смирнов И.Е., Рошаль Л.М., Кучеренко А.Г., Карасева О.В., Понина И.В. Изменения содержания костных биомаркеров и цитокинов в сыворотке крови при сочетанной травме у детей. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(6): 371-8. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-6-371-378

30. Sakai T., Honzawa S., Kaga M., Iwasaki Y., Masuyama T. Osteoporosis pathology in people with severe motor and intellectual disability. Brain Dev. 2020; 42(3): 256-63. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2019.12.010

31. Lewiecki E.M., Gordon C.M., Baim S., Binkley N., Bilezikian J.P., Kendler D.L., et al. Special report on the 2007 adult and pediatric Position Development Conferences of the International Society for Clinical Densitometry. Osteoporos.Int. 2008; 19(10): 1369-78. https://doi.org/10.1007/s00198-008-0689-9

32. Арсентьев В.Г., Асеев М.В., Баранов В.С. Исследование минеральной плотности костной ткани у детей и подростков с дисплазиями соединительной ткани. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2010; 89(5): 73-7

33. Weber D.R., Boyce A., Gordon C., Högler W., Kecskemethy H.H., Misra M., et al. The utility of DXA assessment at the forearm, proximal femur, and lateral distal femur, and vertebral fracture assessment in the pediatric population: the 2019 official pediatric positions of the ISCD. J. Clin. Densitom. 2019; 22(4): 567-89. https://doi.org/10.1016/j.jocd.2019.07.002

34. Houlihan C.M., Stevenson R.D. Bone density in cerebral palsy. Phys. Med. Rehabil. Clin. N. Am. 2009; 20(3): 493-508. https://doi.org/10.1016/j.pmr.2009.04.004

35. Ozel S., Switzer L., Macintosh A., Fehlings D. Informing evidence-based clinical practice guidelines for children with cerebral palsy at risk of osteoporosis: an update. Dev. Med. Child Neurol. 2016; 58(9): 918-23. https://doi.org/10.1111/dmcn.13196

36. Akhter N., Khan A., Ayyub A. Motor impairment and skeletal mineralization in children with cerebral palsy. J. Pak. Med. Assoc. 2017; 67(2): 200-3.

37. Crofton P.M., Evans N., Taylor M.R., Holland C.V. Serum CrossLaps: Pediatric reference intervals from birth to 19 years of age. Clin. Chem. 2002; 48(4): 671-3.

38. Смирнова Г.И., Румянцев Р.Е. Витамин D и аллергические болезни у детей. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(3): 166-72. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-3-166-172

39. Tatay Díaz A., Farrington D.M., Downey Carmona F.J., Macías Moreno M.E., Quintana del Olmo J.J. Bone mineral density in a population with severe infantile cerebral palsy. Rev. Esp. Cir. Ortop. Traumatol. 2012; 56(4): 306-12. https://doi.org/10.1016/j.recot.2012.03.001 (in Spanish)

40. Gissel T., Poulsen C.S., Vestergaard P. Adverse effects of antiepileptic drugs on bone mineral density in children. Expert Opin. Drug Saf. 2007; 6(3): 267-78. https://doi.org/10.1517/14740338.6.3.267

41. Petty S.J., O’Brien T.J., Wark J.D. Antiepileptic medication and bone health. Osteoporos.Int. 2007; 18(2): 129-42. https://doi.org/10.1007/s00198-006-0185-z

42. Suljic E.M., Mehicevic A., Mahmutbegovic N. Effect of long-term carbamazepine therapy on bone health. Med. Arch. 2018; 72(4): 262-6. https://doi.org/10.5455/medarh.2018.72.262-266

43. Min L., Chunyan W., Biaoxue R. Effects of valproic acid on skeletal metabolism in children with epilepsy: a systematic evaluation and meta-analysis based on 14 studies. BMC Pediatr. 2020; 20(1): 97. https://doi.org/10.1186/s12887-020-1984-7

44. Tosun A., Erisen Karaca S., Unuvar T., Yurekli Y., Yenisey C., Omurlu I.K. Bone mineral density and vitamin D status in children with epilepsy, cerebral palsy, and cerebral palsy with epilepsy. Childs Nerv. Syst. 2017; 33(1): 153-8. https://doi.org/10.1007/s00381-016-3258-0

45. Abdullah A.T., Mousheer Z.T. Vitamin D status in epileptic children on valproic acid; a case-control study. Arch. Acad. Emerg. Med. 2020; 8(1): e13.

46. Verrotti A., Greco R., Latini G., Morgese G., Chiarelli F. Increased bone turnover in prepubertal, pubertal, and postpubertal patients receiving carbamazepine. Epilepsia. 2002; 43(12): 1488-92. https://doi.org/10.1046/j.1528-1157.2002.13002.x

47. Vestergaard P. Effects of antiepileptic drugs on bone health and growth potential in children with epilepsy. Paediatr. Drugs. 2015; 17(2): 141-50. https://doi.org/10.1007/s40272-014-0115-z

48. Koo D., Hwang K., Han S., Kim J., Joo E., Shin W., et al. Effect of oxcarbazepine on bone mineral density and biochemical markers of bone metabolism in patients with epilepsy. Epilepsy Res. 2014; 108(3): 442-7. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2013.09.009

49. Romano C., Wynckel M., Hulst J., Broekaert I., Bronsky J., Dall’Oglio L., et al. European society for paediatric gastroenterology, hepatology and nutrition guidelines for the evaluation and treatment of gastrointestinal and nutritional complications in children with neurological impairment. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2017; 65(2): 242-64. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000001646

50. Penagini F., Mameli C., Fabiano V., Brunetti D., Dilillo D., Zuccotti G.V. Dietary intakes and nutritional issues in neurologically impaired children. Nutrients. 2015; 7(11): 9400-15. https://doi.org/10.3390/nu7115469.59