Сочетание аутоиммунной гепатобилиарной патологии с воспалительными заболеваниями кишечника у детей

Введение. Гепатобилиарная патология (ГБП) выявляется у 30% пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), однако особенности её течения у детей изучены недостаточно.

Цель: изучить особенности течения аутоиммунных форм ГБП у детей с ВЗК.

Материалы и методы. Проведено комплексное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование 84 детей с аутоиммунными формами ГБП в сочетании с ВЗК (ГБП+ВЗК), составивших основную группу, и 79 больных с изолирован-ными формами ВЗК (группа сравнения).

Результаты. Частота аутоиммунной ГБП у детей с ВЗК составила 10,2%. В 64,3% случаев диагностирован первичный склеро-зирующий холангит (ПСХ), который в основном сочетался с язвенным колитом. Частота аутоиммунного гепатита (АИГ) — 8,3%. Наиболее частым сочетанием являлось АИГ+ПСХ (15,5%). Дебют заболевания проявлялся диареей, абдоминальным болевым синдромом, синдромами цитолиза и холестаза, гемоколитом. При ГБП+ВЗК отмечалось повышение сывороточных концентраций аланин- и аспартатаминотрансферазы, общего белка, γ-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, прямого билирубина и IgG. Примерно с одинаковой частотой при ПСХ выявлены антитела к сахаромицетам — 80% и антитела к цито-плазме нейтрофилов — 75%. При АИГ антинуклеарные антитела и антитела к микросомам печени и почек обнаруживали в 100% случаев. При ГБП+ВЗК в равной степени были выявлены умеренный фиброз и цирроз (по 28,6%), отсутствие фиброза (20,6%), умеренный фиброз (15,9%), слабый фиброз (6,3%). Цирроз печени в 55,6% случаев являлся исходом течения ПСХ, в 16,7% — АИГ, в 27,8% был связан с течением синдрома перекреста.

Выводы. Различные формы аутоиммунной ГБП встречаются в 10,2% случаев, чаще ассоциированы с язвенным колитом, представлены ПСХ и АИГ, у лиц мужского пола, в дебюте клинически представлены диареей, абдоминальным болевым син-дромом, синдромами цитолиза и холестаза, гемоколитом.

Участие авторов:
Усольцева О.В., Сурков А.Н., Мовсисян Г.Б. — концепция и дизайн исследования;
Усольцева О.В., Мовсисян Г.Б., Черников В.В. — сбор и обработка материала, статистическая обработка, написание текста;
Сурков А.Н., Мовсисян Г.Б. — редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за це-лостность всех частей статьи.

Информированное согласие: от родителей пациентов получено письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 05.04.2022
Принята к печати 26.04.2022
Опубликована 07.05.2022

1. Guan Q. A comprehensive review and update on the pathogenesis of inflammatory bowel disease. J. Immunol. Res. 2019; 2019: 7247238. https://doi.org/10.1155/2019/7247238

2. Marotto D., Atzeni F., Ardizzone S., Monteleone G., Giorgi V., Sarzi-Puttini P. Extra-intestinal manifestations of inflammatory bowel diseases. Pharmacol. Res. 2020; 161: 105206. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.105206

3. DeFilippis E.M., Kumar S. Clinical presentation and outcomes of autoimmune hepatitis in inflammatory bowel disease. Dig. Dis. Sci. 2015; 60(10): 2873-80. https://doi.org/10.1007/s10620-015-3699-4

4. Palmela C., Peerani F., Castaneda D., Torres J., Itzkowitz S.H. Inflammatory bowel disease and primary sclerosing cholangitis: a review of the phenotype and associated specific features. Gut. Liver. 2018; 12(1): 17-29. https://doi.org/10.5009/gnl16510

5. Núñez F.P., Quera P.R., Gomollón F. Primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease: Intestine-liver interrelation. Colangitis esclerosante primaria y enfermedad inflamatoria intestinal: interrelación intestino-hígado. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 42(5): 316-25. https://doi.org/10.1016/j.gastrohep.2019.02.004

6. de Vries A.B., Janse M., Blokzijl H., Weersma R.K. Distinctive inflammatory bowel disease phenotype in primary sclerosing cholangitis. World J. Gastroenterol. 2015; 21(6): 1956-71. https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i6.1956

7. de Krijger M., Wildenberg M.E., de Jonge W.J., Ponsioen C.Y. Return to sender: Lymphocyte trafficking mechanisms as contributors to primary sclerosing cholangitis. J. Hepatol. 2019; 71(3): 603-15. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.05.006

8. Halling M.L., Kjeldsen J., Knudsen T., Nielsen J., Hansen L.K. Patients with inflammatory bowel disease have increased risk of autoimmune and inflammatory diseases. World J. Gastroenterol. 2017; 23(33): 6137-46. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i33.6137

9. Gulamhusein A.F., Juran B.D., Lazaridis K.N. Genome-wide association studies in primary biliary cirrhosis. Semin. Liver. Dis. 2015; 35(4): 392-401. https://doi.org/10.1055/s-0035-1567831

10. Shi T., Zhang T., Zhang L., Yang Y., Zhang H., Zhang F. The distribution and the fibrotic role of elevated inflammatory Th17 cells in patients with primary biliary cirrhosis. Medicine (Baltimore). 2015; 94(44): e1888. https://doi.org/0.1097/MD.0000000000001888

11. Keskin O., Idilman R. Sequential development of acute autoimmune hepatitis may lead to a serious clinical picture in primary biliary cirrhosis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015; 27(10): 1228-9. https://doi.org/0.1097/MEG.0000000000000417

12. Pinto C., Lagos I., Brahm J. Sequential overlap syndrome: Clinical characteristics of 10 patients. Ann. Hepatol. 2018; 17: 1123-4.

13. Lunder A.K., Hov J.R., Borthne A., Gleditsch J., Johannesen G., Tveit K., et al. Prevalence of sclerosing cholangitis detected by magnetic resonance cholangiography in patients with long-term inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2016; 151(4): 660-9.e4. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.06.021

14. Belle A., Laurent V., Pouillon L., Baumann C., Orry X., Lopez A., et al. Systematic screening for primary sclerosing cholangitis with magnetic resonance cholangiography in inflammatory bowel disease. Dig. Liver. Dis. 2018; 50(10): 1012-8. https://doi.org/10.1016/j.dld.2018.06.024

15. Eksteen B., Heatherington J., Oshiomogo J., Panaccione R., Kaplan G., Ghosh S. Efficacy and safety of induction dosing of vedolizumab for reducing biliary inflammation in primary sclerosing cholangitis (PSC) in individuals with inflammatory bowel disease. J. Hepatol. 2016; 64(2S): S199. https://doi.org/10.1016/S0168-8278(16)01707-4

16. Caron B., Peyrin-Biroulet L., Pariente B., Bouhnik Y., Seksik P., Bouguen G., et al. Vedolizumab therapy is ineffective for primary sclerosing cholangitis in patients with inflammatory bowel disease: a GETAID multicentre cohort study. J. Crohns. Colitis. 2019; 13(10): 1239-47. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjz088

17. Lynch K.D., Chapman R.W., Keshav S., Montano-Loza A.J., Mason A.L., Kremer A.E., et al. Effects of Vedolizumab in patients with primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel diseases. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2020; 18(1): 179-87.e6. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2019.05.013

18. Christensen B., Micic D., Gibson P.R., Yarur A., Bellaguarda E., Corsello P., et al. Vedolizumab in patients with concurrent primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease does not improve liver biochemistry but is safe and effective for the bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2018; 47(6): 753-62. https://doi.org/10.1111/apt.14525

19. Honap S., Sticova E., Theocharidou E., Berry P., Irving P.M., Samaanet M.A., et al. Vedolizumab-associated drug-induced liver injury: a case series. Inflamm. Bowel. Dis. 2021; 27(3): 32-4. https://doi.org/10.1093/ibd/izaa286

20. Maaser C., Sturm A., Vavricka S.R., Kucharzik T., Fiorino G., Annese V., et al. ECCO-ESGAR guideline for diagnostic assessment in IBD Part 1: Initial diagnosis, monitoring of known IBD, detection of complications. J. Crohns. Colitis. 2019; 13(2): 144-64. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjy113

21. Turner D., Hyams J., Markowitz J., Lerer T., Mack D.R., Evans J., et al. Appraisal of the pediatric ulcerative colitis activity index (PUCAI). Inflamm. Bowel Dis. 2009; 15(8): 1218-23. https://doi.org/10.1002/IBD.20867

22. Turner D., Levine A., Walters T.D., Focht G., Otley A., López V.N., et al. Which PCDAI version best reflects intestinal inflammation in pediatric Crohn disease? J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2017; 64(2): 254-60. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000001227

23. Дворяковский И.В., ред. Ультразвуковая анатомия здорового ребенка. М.: Фирма СТРОМ; 2009

24. Jang H.J., Kang B., Choe B.H. The difference in extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease for children and adults. Transl. Pediatr. 2019; 8(1): 4-15. https://doi.org/10.21037/tp.2019.01.06

25. Faubion W.A. Jr., Loftus E.V., Sandborn W.J., Freese D.K., Perrault J. Pediatric “PSC-IBD”: a descriptive report of associated inflammatory bowel disease among pediatric patients with PSC. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2001; 33(3): 296-300. https://doi.org/10.1097/00005176-200109000-00013

26. Yoon J., Oh S.H., Kim H.J., Park S.H., Ye B.D., Yang S.K., et al. Primary sclerosing cholangitis with inflammatory bowel disease in Korean children. Pediatr. Gastroenterol. Hepatol. Nutr. 2015; 18(4): 268-75. https://doi.org/10.5223/pghn.2015.18.4.268

27. Kucharska M., Daniluk U., Kwiatek-Średzińska K.A., Wasilewska N., Filimoniuk A., Jakimiec P., et al. Hepatobiliary manifestations of inflammatory bowel disease in children. Clin. Exp. Hepatol. 2019; 5(3): 203-9. https://doi.org/10.5114/ceh.2019.87632

28. Gregorio G.V., Portmann B., Karani J., Harrison P., Donaldson P.T., Vergani D., et al. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: a 16-year prospective study. Hepatology. 2001; 33(3): 544-53. https://doi.org/10.1053/jhep.2001.22131

29. Agrawal M., Kim E.S., Colombel J.F. JAK inhibitors safety in ulcerative colitis: practical implications. J. Crohns Colitis. 2020; 14(Suppl. 2): 755-60. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjaa017

30. Greuter T., Bertoldo F., Rechner R., Straumann A., Biedermann L., Zeitz J., et al. Extraintestinal manifestations of pediatric inflammatory bowel disease: prevalence, presentation, and anti-TNF treatment. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2017; 65(2): 200-6. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000001455

31. Daniluk U., Kwiatek-Sredzinska K., Jakimiec P., Daniluk J., Czajkowska A., Lebensztejn D.M. Liver pathology in children with diagnosed inflammatory bowel disease - a single center experience. J. Clin. Med. 2021; 10(22): 5359. https://doi.org/10.3390/jcm10225359

32. Valentino P.L., Feldman B.M., Walters T.D., Griffiths A.M., Ling S.C., Pullenayegum E.M., et al. Abnormal liver biochemistry is common in pediatric inflammatory bowel disease: prevalence and associations. Inflamm. Bowel Dis. 2015; 21(12): 2848-56. https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000000558

33. Pluskota C.A., Subhan A., Korkor S., Landsman M., Wolfe M.M. Disseminated intravascular coagulopathy and newly diagnosed ulcerative colitis, a rare but serious complication: a case report. Am. J. Gastroenterol. 2017; 112(1): 1092.

34. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J. Hepatol. 2015; 63(4): 971-1004. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.06.030

35. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J. Hepatol. 2017; 67(1): 145-72. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.022

36. Никитин А.В., Волынец Г.В. Склерозирующий холангит и воспалительные заболевания кишечника: что первично? Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021; 66(1): 39-46. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2021-66-1-39-46

37. Никитин А.В., Волынец Г.В., Смирнов И.Е., Скворцова Т.А., Потапов А.С., Комарова Н.Л. и др. Дифференциальная диагностика различных типов внутрипеченочного холестаза у детей с хроническими болезнями печени. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(3): 144-50. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19-3-144-150

38. Sebode M., Weiler-Normann C., Liwinski T., Schramm C. Autoantibodies in autoimmune liver disease - clinical and diagnostic relevance. Front. Immunol. 2018; 9: 609. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00609

39. Malik N., Venkatesh S.K. Imaging of autoimmune hepatitis and overlap syndromes. Abdom. Radiol. (NY). 2017; 42(1): 19-27. https://doi.org/10.1007/s00261-016-1019-x

40. Liberal R., Grant C.R., Longhi M.S., Mieli-Vergani G., Vergani D. Diagnostic criteria of autoimmune hepatitis. Autoimmun. Rev. 2014; 13(4-5): 435-40. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2013.11.009

41. Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Смирнов И.Е. Современные неинвазивные методы диагностики фиброза печени у детей. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(5): 300-6. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-5-300-306

42. Фисенко А.П., Смирнов И.Е. Молекулярная диагностика фиброза при диффузных болезнях печени. Российский педиатрический журнал. 2019; 22(2): 106-15. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-2-106-115

43. Singh S., Venkatesh S.K., Wang Z., Miller F.H., Motosugi U., Low R.N., et al. Diagnostic performance of magnetic resonance elastography in staging liver fibrosis: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2015; 13(3): 440-51.e6. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2014.09.046