Изменения цитокиновых комплексов у детей с аутоиммунными заболеваниями при разной эффективности их биологической терапии

Введение. Цитокины (ЦК) имеют патогенетическое значение в формировании аутоиммунных заболеваний. Для их лечения появилось большое число биологических препаратов, направленных против определённых ЦК, однако до 40% больных не реагируют на такую терапию. Значимыми вопросами являются выбор необходимого биологического препарата и предупреждение резистентности к нему.

Цель работы — определить информативные ЦК-комплексы у детей с псориазом (ПС), рассеянным склерозом (РС) и воспалительными заболеваниями кишечника при разной эффективности их биологической терапии.

Материалы и методы. Обследовано 288 детей с аутоиммунными заболеваниями на фоне поддерживающей биологической терапии. Больные были распределены на группы по фазам течения болезней — обострение и ремиссия в зависимости от индекса площади поражения (PASI) для ПС, клиническим индексам активности PUCAI для язвенного колита (ЯК), PCDIA для болезни Крона (БК), наличию очагов демиелинизации на магнитно-резонансной томограмме для пациентов с РС. У всех больных было проведено количественное определение 25 ЦК в образцах сыворотки крови с помощью мультиплексного анализа (X-MAP технология).

Результаты. У больных с ПС, РС, ЯК и БК при обострении их течения выявлено повышение патогенетически значимых ЦК-профилей, ассоциированных с клетками и функциями М1 клеток, Th1, Th2, Th17. Установлено значимое снижение уровней ЦК и ЦК-комплексов у больных РС по сравнению с пациентами с ПС, ЯК и БК, за исключением сTh1. Установлены пороговые значения уровней ЦК-комплексов, выше которых можно ожидать развитие обострения течения заболевания: для ПС — 1431,1 пг/мл (fTh22 — IL13 + IL22), для РС — 33,1 пг/мл (cTh1 — IFNγ + IL12p70 + TNFβ IL2), ЯК — 20,9 пг/мл (M1 — IL1 + IL6 + TNFα, БК — 1986 пг/мл (fIL12 — IL12 + IL23 + IL27).

Заключение. При оценке эффективности проводимой биологической терапии и прогнозирования состояния пациентов можно использовать специфичные ЦК-комплексы для определённых форм патологии.

Участие авторов:
Радыгина Т.В., Петричук С.В. — концепция и дизайн исследования;
Радыгина Т.В., Петричук С.В., Купцова Д.Г., Курбатова О.В., Потапов А.С., Мурашкин Н.Н., Бурсагова Б.И., Абдуллаева Л.М., Фрейдлин Е.В. — сбор и обработка материала;
Радыгина Т.В. — написание текста;
Радыгина Т.В., Петричук С.В., Купцова Д.Г., Потапов А.С., Курбатова О.В., Абдуллаева Л.М., Семикина Е.Л., Фисенко А.П. — редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Исследование проведено в рамках государственного задания Минздрава России
№ АААА-А19-119013090093-2.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 14.11.2023
Принята к печати 28.11.2023
Опубликована 27.12.2023

1. Jung S.M., Kim W.U. Targeted immunotherapy for autoimmune disease. Immune Netw. 2022; 22(1): e9. https://doi.org/10.4110/in.2022.22.e9

2. Isaacs A., Lindenmann J. Virus interference. I. The interferon. Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 1957; 147(927): 258–67. https://doi.org/10.1098/rspb.1957.0048

3. van de Veerdonk F.L., Stoeckman A.K., Wu G., Boeckermann A.N., Azam T., Netea M.G., et al. IL-38 binds to the IL-36 receptor and has biological effects on immune cells similar to IL-36 receptor antagonist. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2012; 109(8): 3001–5. https://doi.org/10.1073/pnas.1121534109

4. Turner M.D., Nedjai B., Hurst T., Pennington D.J. Cytokines and chemokines: at the crossroads of cell signalling and inflammatory disease. Biochim. Biophys. Acta. 2014; 1843(11): 2563–82. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2014.05.014

5. Chetaille Nézondet A.L., Poubelle P.E., Pelletier M. The evaluation of cytokines to help establish diagnosis and guide treatment of autoinflammatory and autoimmune diseases. J. Leukoc. Biol. 2020; 108(2): 647–57. https://doi.org/10.1002/JLB.5MR0120-218RRR

6. Conrad N., Misra S., Verbakel J.Y., Verbeke G., Molenberghs G., Taylor P.N., et al. Incidence, prevalence, and co-occurrence of autoimmune disorders over time and by age, sex, and socioeconomic status: a population-based cohort study of 22 million individuals in the UK. Lancet. 2023; 401(10391): 1878–90. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(23)00457-9

7. Ott A., Tutdibi E., Goedicke-Fritz S., Schöpe J., Zemlin M., Nourkami-Tutdibi N. Serum cytokines MCP-1 and GCS-F as potential biomarkers in pediatric inflammatory bowel disease. PLoS One. 2023; 18(11): e0288147. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0288147

8. Купцова Д.Г., Петричук С.В., Мурашкин Н.Н., Радыгина Т.В., Курбатова О.В. Содержание субпопуляций CD4+ и CD8+ клеток памяти и уровень циркулирующих цитокинов при псориазе у детей. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2022; 19(3): 163–72. https://doi.org/10.22138/2500-0918-2022-19-3-163-172 https://elibrary.ru/rlzjak

9. Мирошкина Л.В., Петричук С.В., Цимбалова Е.Г., Потапов А.С., Венедиктова М.М., Топтыгина А.П. и др. Цитокиновый профиль у детей с воспалительными заболеваниями кишечника как предиктор эффективности терапии инфликсимабом. Вопросы диагностики в педиатрии. 2013; 5(4): 33–8. https://elibrary.ru/reiglx

10. Magro F., Gionchetti P., Eliakim R., Ardizzone S., Armuzzi A., Barreiro-de Acosta M., et al. Third European evidence-based consensus on diagnosis and management of ulcerative colitis. Part 1: definitions, diagnosis, extra-intestinal manifestations, pregnancy, cancer surveillance, surgery, and ileo-anal pouch disorders. J. Crohns. Colitis. 2017; 11(6): 649–70. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjx008

11. Kaser A., Adolph T.E., Blumberg R.S. The unfolded protein response and gastrointestinal disease. Semin. Immunopathol. 2013; 35(3): 307–19. https://doi.org/10.1007/s00281-013-0377-5

12. Pavlidis S., Monast C., Loza M.J., Branigan P., Chung K.F., Adcock I.M., et al. I_MDS: an inflammatory bowel disease molecular activity score to classify patients with differing disease-driving pathways and therapeutic response to anti-TNF treatment. PLoS Comput. Biol. 2019; 15(4): e1006951. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1006951

13. Menegatti S., Bianchi E., Rogge L. Anti-TNF therapy in spondyloarthritis and related diseases, impact on the immune system and prediction of treatment responses. Front. Immunol. 2019; 19(10): 382. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00382

14. Privitera G., Pugliese D., Rapaccini G., Gasbarrini A., Armuzzi A., Guidi L. Predictors and early markers of response to biological the­rapies in inflammatory bowel diseases. J. Clin. Med. 2021; 10(4): 853. https://doi.org/10.3390/jcm10040853

15. Wang Q., Yan D., Zheng S., Li M., Li J., Fu X., et al. Cytokine profiles and the relationship of disease severity in patients with pso­riasis. Indian J. Dermatol. 2022; 67(2): 204. https://doi.org/10.4103/ijd.ijd_79_22

16. Kobayashi T., Siegmund B., Le B.C., Wei SC., Ferrante M., Shen B., et al. Ulcerative colitis. Nat. Rev. Dis. Primers. 2020; 6: 74. https://doi.org/10.1038/s41572-020-0205-x

17. Bai Z., Chen D., Wang L., Zhao Y., Liu T., Yu Y., et al. Cerebrospinal fluid and blood cytokines as biomarkers for multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis of 226 studies with 13,526 multiple sclerosis patients. Front. Neurosci. 2019; 13: 1026. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.01026

18. Maes M., Carvalho A.F. The compensatory immune-regulatory reflex system (CIRS) in depression and bipolar disorder. Mol. Neurobiol. 2018; 55(12): 8885–903. https://doi.org/10.1007/s12035-018-1016-x

19. Cala C.M., Moseley C.E., Steele C., Dowdy S.M. T cell cytokine signatures: Biomarkers in pediatric multiple sclerosis. J. Neuroimmunol. 2016; 297: 1–8. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2016.04.015

20. Zhang J.M., An J. Cytokines, inflammation, and pain. Int. Anesthesiol. Clin. 2007; 45(2): 27–37. https://doi.org/10.1097/AIA.0b013e318034194e

21. Chen Z., Bozec A., Ramming A., Schettet G. Anti-inflammatory and immune-regulatory cytokines in rheumatoid arthritis. Nat. Rev. Rheumatol. 2019; 15(1): 9–17. https://doi.org/10.1038/s41584-018-0109-2

22. Cataldi C., Mari N.L., Lozovoy M.A.B., Martins L.M.M., Reiche E.M.V., Maes M., et al. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokine profiles in psoriasis: use as laboratory biomarkers and disease predictors. Inflamm. Res. 2019; 68(7): 557–67. https://doi.org/10.1007/s00011-019-01238-8