Ассоциации полиморфизмов гена рецептора витамина D с идиопатической гиперкальциурией у детей

Введение. Идиопатическая гиперкальциурия (ИГ) является одним из частых метаболических нарушений у детей и может приводить к развитию мочекаменной болезни (МКБ) в детском возрасте. В связи с этим определение этиологии этих форм патологии может способствовать профилактике формирования ИГ и снижению риска МКБ у детей.

Цель: определить изменения ассоциаций полиморфизмов гена рецептора витамина D (VDR) при ИГ у детей и их родст­венников I и II линии родства.

Материалы и методы. Обследовано 68 больных, из них 35 детей в возрасте 3–17 лет с выявленной ИГ и 33 родственника 1-й и 2-й линий родства с ИГ и МКБ. Оценку статуса витамина D проводили с помощью определения общего 25-ОН-D в сыворотке крови больных и условно здоровых лиц по международным стандартам (DEQAS, NIST). Выполнено генетическое исследование на наличие полиморфизмов VDR: BsmI Polymorphism IVS10+283G>A, A-3731G (Cdx2), FokI Polymorphism; Ex4+4T>C. Для сравнения частоты встречаемости генотипов VDR были взяты выборки условно здоровых лиц, постоянно проживающих в Кемерово, и уроженцев европейской части России. По гену VDR G283A (BsmI) здоровая выборка составила 232 человека из Кемерово и 96 — из европейской части России, по гену VDR A-3731G — 269 и 243 человека, по гену VDR FokI TC — 172 и 96 человек соответственно.

Результаты. Уменьшение содержания 25(ОН)D в крови менее 30 нг/мл выявлено у 33 (48,5%) детей с ИГ. Уровень 25(ОН)D в крови ниже 20 нг/мл определялся у 15 (22,1%) пациентов. У пациентов с ИГ и уровнем 25(ОН)D в крови менее 20 нг/мл
гомозиготный вариант 283GG гена VDR (BsmI) встречался у 20% обследованных против 51% (р = 0,028) условно здоровых лиц. Гетерозиготный генотип 283GА гена VDR (BsmI) определялся у 73,3% пациентов с ИГ против 41,7% условно здоровых лиц (р = 0,027). Гетерозиготный генотип Ex4+4ТC гена VDR Fokl фиксировался у 66,7% обследованных с ИГ и низким уровнем витамина D в сыворотке крови (< 20 нг/мл) при сравнении с уровнем у условно здоровых лиц (р = 0,030). У больных с низким уровнем витамина D на фоне ИГ доля минорного аллеля 283А гена VDR (BsmI) определялась значительно чаще, чем у здоровых лиц (р = 0,044).

Заключение. У детей с ИГ с высокой частотой определяется носительство гетерозиготного генотипа 283GA гена VDR (BsmI) и гетерозиготного генотипа Ex4+4ТC гена VDR Fokl. Низкий уровень витамина D в сыворотке крови (< 20 нг/мл) ассоциирован с носительством гетерозиготного генотипа ТC гена VDR Fokl. Риск развития МКБ у детей с ИГ возрастает при носительстве гетерозиготного генотипа 283GA гена VDR (BsmI). Выявлены значимые связи полиморфизмов VDR с ИГ и дефицитом уровня 25(ОН)D в сыворотке крови у детей.

Участие авторов:
Строзенко Л.А. — концепция и дизайн исследования, статистическая обработка данных; написание текста;
Михеева Н.М. — сбор и обработка материала, написание текста;
Лобанов Ю.Ф., Зверев Я.Ф. — редактирование;
Текутьева Н.А. — сбор и обработка материала.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Исследование проводилось в рамках гранта губернатора Алтайского края в сфере медицинской профилактики, реабилитации и здоровьесбережения населения (соглашение № 3 от 30.11.2022). Регистрационный номер гранта в ЕГИСУ НИОКТР 123062600011-6.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 19.10.2023
Принята к печати 28.11.2023
Опубликована 27.12.2023

1. Pronicka E., Rowińska E., Kulczycka H., Lukaszkiewicz J., Lorenc R., Janas R. Persistent hypercalciuria and elevated 25-hydroxyvitamin D3 in children with infantile hypercalcaemia. Pediatr. Nephrol. 1997; 11(1): 2–6. https://doi.org/10.1007/s004670050221

2. Nguyen M., Boutignon H., Mallet E., Linglart A., Guillozo H., Jehan F., et al. Infantile hypercalcemia and hypercalciuria: new insights into a vitamin D-dependent mechanism and response to ketoconazole treatment. J. Pediatr. 2010; 157(2): 296–302. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2010.02.025

3. Tebben P.J., Singh R.J., Kumar R. Vitamin D-mediated hypercalcemia: mechanisms, diagnosis, and treatment. Endocr. Rev. 2016; 37(5): 521–47. https://doi.org/10.1210/er.2016-1070

4. Lenherr-Taube N., Young E.J., Furman M., Elia Y., Assor E., Chitayat D., et al. Mild idiopathic infantile hypercalcemia – part 1: biochemical and genetic findings. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021; 106(10): 2915–37. https://doi.org/10.1210/clinem/dgab431

5. Schlingmann K.P. Vitamin D-dependent hypercalcemia. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2021; 50(4): 729–42. https://doi.org/10.1016/j.ecl.2021.08.005

6. Gorvin C.M. Genetic causes of neonatal and infantile hypercalcaemia. Pediatr. Nephrol. 2022; 37(2): 289–301. https://doi.org/10.1007/s00467-021-05082-z

7. Zheng Z., Wu Y., Wu H., Jin J., Luo Y., Cao S., et al. Clinical heterogeneity and therapeutic options for idiopathic infantile hypercalcemia caused by CYP24A1 pathogenic variant. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2023; 36(11): 999–1011. https://doi.org/10.1515/jpem-2023-0147

8. Lau K.K. Clinical manifestations of pediatric idiopathic hypercalciuria. Front. Biosci. (Elite Ed.) 2009; 1(1): 52–9. https://doi.org/10.2741/E6

9. Михеева Н.М., Выходцева Г.И., Зверев Я.Ф., Лобанов Ю.Ф. Особенности течения идиопатической гиперкальциурии у детей. Анализ клинико-лабораторных проявлений. Нефрология. 2017; 21(4): 68–72. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-4-68-72 https://elibrary.ru/zbhath

10. Copelovitch L. Urolithiasis in children. Pediatr. Clin. North Am. 2012; 59(4): 881–96. https://doi.org/10.1016/j.pcl.2012.05.009

11. Cameron M.A., Sakhaee K., Moe O.W. Nephrolithiasis in children. Pediatr. Nephrol. 2005; 20(11): 1587–92. https://doi.org/10.1007/s00467-005-1883-z

12. Arai H., Miyamoto K., Taketani Y., Yamamoto H., Iemori Y., Morita K., et al. A vitamin D receptor gene polymorphism in the translation initiation codon: effect on protein activity and relation to bone mineral density in Japanese women. J. Bone Miner Res. 1997; 12(6): 915–21. https://doi.org/10.1359/jbmr.1997.12.6.915

13. De Paolis E., Scaglione G.L., De Bonis M., Minucci A., Capoluongo E. CYP24A1 and SLC34A1 genetic defects associated with idiopathic infantile hypercalcemia: from genotype to phenotype. Clin. Chem. Lab. Med. 2019; 57(11): 1650–67. https://doi.org/10.1515/cclm-2018-1208

14. Miyamoto K., Kesterson R.A., Yamamoto H., Taketani Y., Nishiwaki E., Tatsumi S., et al. Structural organization of the human vitamin D receptor chromosomal gene and its promoter. Mol. Endocrinol. 1997; 11(8): 1165–79. https://doi.org/10.1210/mend.11.8.9951

15. Волков А.Н., Цуркан Е.В. Популяционно-генетическое исследование полиморфизма гена VDR. Фундаментальная и клиническая медицина. 2019; 4(2): 72–7. https://elibrary.ru/hfoalu

16. Козлов А.И., Вершубская Г.Г., Негашева М.А. Связь относительного содержания костной ткани с полиморфизмом гена рецептора витамина D. Физиология человека. 2017; 43(3): 96–101. https://doi.org/10.7868/S0131164617030109 https://elibrary.ru/ytmigp

17. Козлов А.И., Вершубская Г.Г., Негашева М.А. Полиморфизм гена рецептора витамина D (VDR) витамина в выборках населения европейской России и Приуралья. Пермский медицинский журнал. 2016; 33(5): 60–6. https://elibrary.ru/wxhsez

18. Tantravahi U., Wheeler P. Molecular genetic testing for prenatal diagnosis. Clin. Lab. Med. 2003; 23(2): 481–502. https://doi.org/10.1016/s0272-2712(03)00035-0

19. Зверев Я.Ф., Брюханов В.М., Лампатов В.В., Жариков А.Ю. Современные представления о роли физико-химических факторов в патогенезе кальциевого нефролитиаза. Нефрология. 2009; 13(1): 39–50. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2009-13-1-39-50 https://elibrary.ru/kpyrzn

20. Filus A., Trzmiel A., Kuliczkowska-Płaksej J., Tworowska U., Jedrzejuk D., Milewicz A., et al. Relationship between vitamin D receptor Bsml and Fokl polymorphisms and anthrometric and biochemical parameters describing metabolic syndrome. Aging Male. 2008; 11(3): 134–9. https://doi.org/10.1080/13685530802273426

21. Agliardi C., Guerini F.R., Bolognesi E., Zanzottera M., Clerici M. VDR gene single nucleotide polymorphisms and autoimmunity: a narrative review. Biology (Basel). 2023; 12(7): 916. https://doi.org/10.3390/biology12070916

22. Schuch N.J., Garcia V.C., Vivolo S.R., Martini L.A. Relationship between vitamin D receptor gene polymorphisms and the components of metabolic syndrome. Nutr. J. 2013; 12: 96. https://doi.org/10.1186/1475-2891-12-96

23. Gross C., Krishnan A.V., Malloy P.J., Eccleshall T.R., Zhao X.Y., Feldman D. The vitamin D receptor gene start codon polymorphism: a functional analysis of FokI variants. J Bone Miner Res. 1998; 13(11): 1691–9. https://doi.org/10.1359/jbmr.1998.13.11.1691

24. Haynes E.N., Kalkwarf H.J., Hornung R., Wenstrup R., Dietrich K., Lanphear B.P. Vitamin D receptor Fok1 polymorphism and blood lead concentration in children. Environ. Health Perspect. 2003; 111(13): 1665–9. https://doi.org/10.1289/ehp.6167

25. Bao L., Chen M., Lei Y., Zhou Z., Shen H., Le F. Association between vitamin D receptor Bsml polymorphism and bone mineral density in pediatric patients: a meta-analysis and systematic review of observational studies. Medicine (Baltimore). 2017; 96(17): e6718. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000006718

26. Benito L.A.O., Kogawa E.M., Silva C.M.S., Melo F.F., Sales-Peres S.H.C., Silva I.C.R.D., et al. Bariatric surgery and vitamin D: trends in older women and association with clinical features and VDR gene polymorphisms. Nutrients. 2023; 15(4): 799. https://doi.org/10.3390/nu15040799

27. Gennari L., Becherini L., Mansani R., Masi L., Falchetti A., Morelli A., et al. FokI polymorphism at translation initiation site of the vitamin D receptor gene predicts bone mineral density and vertebral fractures in postmenopausal Italian women. J. Bone Miner. Res. 1999; 14(8): 1379–86. https://doi.org/10.1359/jbmr.1999.14.8.1379

28. Tebben P.J., Singh R.J., Kumar R. Vitamin D-mediated hypercalcemia: mechanisms, diagnosis, and treatment. Endocr. Rev. 2016; 37(5): 521–47. https://doi.org/10.1210/er.2016-1070

29. Hussein M.M., Mohamed E.M., Kamal T.M., Deraz T.E. Increased susceptibility to complicated pneumonia among Egyptian children with FokI (rs2228570), not TaqI (rs731236), vitamin D receptor gene polymorphism in association with vitamin D deficiency: a case-control study. BMC Pediatr. 2023; 23(1): 394. https://doi.org/10.1186/s12887-023-04192-x

30. Lu M., Taylor B.V., Körner H. Genomic effects of the vitamin D receptor: potentially the link between vitamin D, immune cells, and multiple sclerosis. Front. Immunol. 2018; 9: 477. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00477

31. Батурин А.К., Сорокина Е.Ю., Вржесинская О.А., Бекетова Н.А., Сокольников А.А., Кобелькова И.В. и др. Изучение связи генетического полиморфизма rs222850 гена VDR с обеспеченностью витамином D у жителей российской Арктики. Вопросы питания. 2017; 86(4): 77–84. https://doi.org/10.24411/0042-8833-2017-00062 https://elibrary.ru/zftkjl

32. Tourkochristou E., Mouzaki A., Triantos C. Gene polymorphisms and biological effects of vitamin D receptor on nonalcoholic fatty liver disease development and progression. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(9): 8288. https://doi.org/10.3390/ijms24098288