Полиморфные замены в генах фолатного цикла как предикторы гипергомоцистеинемии

Введение. Мутантные аллели генов ферментов фолатного цикла могут привести к значимым нарушениям его функции и различной тяжести патологии. Несколько дефектов этих генов приводят к тяжёлой гипергомоцистеинемии, самой распространённой формой которой является дефицит цистатионин-бета-синтазы В.

Цель: установить полиморфные замены в генах ферментов фолатного цикла, способствующие формированию гипергомоцистеинемии у детей.

Материалы и методы. Обследован 271 ребёнок в возрасте 13–18 лет. Анализ генетических полиморфизмов фолатного цикла проводился молекулярно-генетическим методом. Количественное определение содержания гомоцистеина и фолиевой кислоты в крови выполнено методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах.

Результаты. Частота аллеля Т гена MTHFR 677 была большей у подростков основной группы по сравнению с контролем (p = 0,043). Частота гомозиготного генотипа 66 АА гена MTRR у детей группы сравнения была значимо большей (p = 0,049), однако гетерозиготный генотип 66 AG гена MTRR значительно чаще выявлялся у подростков основной группы (p = 0,008). Средние концентрации гомоцистеина у детей основной группы составили 11,6 мкмоль/л, у подростков контрольной группы — 9,3 мкмоль/л (p = 0,021). Гипергомоцистеинемия выявлена у 217 (80,1%) детей основной группы и у 57 (49,6%) детей контрольной группы (p < 0,001). У детей основной группы определён исходный уровень фолатов в сыворотке крови. Средняя величина витамина В9 в крови детей основной группы составила 3,7 нг/мл, причём у 145 (53,5%) детей этот показатель был значительно снижен.

Заключение. Низкий уровень фолиевой кислоты способствует повышению уровня гомоцистеина в плазме крови. Приём витамина В9 и витаминно-фолатных комплексов значительно снижает уровень гомоцистеина в плазме крови (p < 0,001).

Участие авторов:
Строзенко Л.А. — концепция, дизайн исследования;
Пономарев В.С., Санина О.О., Сукманова И.А., Шевченко К.И. — сбор и обработка материала;
Лобанов Ю.Ф., Скударнов Е.В. — редактирование;
Дорохов Н.А. — написание текста.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Данная работа выполнена в рамках гранта губернатора Алтайского края в сфере медицинской профилактики, реабилитации и здоровьесбережения населения.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 11.01.2024
Принята к печати 30.01.2024
Опубликована 28.02.2024

1. Maron B.A., Loscalzo J. Homocysteine. Clin. Lab. Med. 2006; 26(3): 591–609. https://doi.org/10.1016/j.cll.2006.06.008

2. Tseng F.C., Huang T.C. Using data mining technology to explore homocysteine at low levels. Medicine (Baltimore). 2021; 100(33): e26893. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000026893

3. Fowler B. Homocysteine: overview of biochemistry, molecular biology, and role in disease processes. Semin. Vasc. Med. 2005; 5(2): 77–86. https://doi.org/10.1055/s-2005-872394

4. Pushpakumar S., Kundu S., Sen U. Endothelial dysfunction: the link between homocysteine and hydrogen sulfide. Curr. Med. Chem. 2014; 21(32): 3662–72. https://doi.org/10.2174/0929867321666140706142335

5. Yoshitomi R., Nakayama K., Yamashita S., Kumazoe M., Lin T.A., Mei C.Y., et al. Plasma homocysteine concentration is associated with the expression level of folate receptor 3. Sci. Rep. 2020; 10(1): 10283. https://doi.org/10.1038/s41598-020-67288-9

6. Hiraoka M., Kagawa Y. Genetic polymorphisms and folate status. Congenit. Anom. (Kyoto). 2017; 57(5): 142–9. https://doi.org/10.1111/cga.12232

7. Huemer M. When to measure plasma homocysteine and how to place it in context: The homocystinurias. J. Mother Child. 2020; 24(2): 39–46. https://doi.org/10.34763/jmotherandchild.20202402si.2016.000007

8. Smulders Y.M., Blom H.J. The homocysteine controversy. J. Inherit. Metab. Dis. 2011; 34(1): 93–9. https://doi.org/10.1007/s10545-010-9151-1

9. Olteanu H., Munson T., Banerjee R. Differences in the efficiency of reductive activation of methionine synthase and exogenous electron acceptors between the common polymorphic variants of human methionine synthase reductase. Biochemistry. 2002; 41(45): 13378–85. https://doi.org/10.1021/bi020536s

10. Zhu B.T. On the mechanism of homocysteine pathophysiology and pathogenesis: a unifying hypothesis. Histol. Histopathol. 2002; 17(4): 1283–91. https://doi.org/10.14670/HH-17.1283

11. Cortese C., Motti C. MTHFR gene polymorphism, homocysteine and cardiovascular disease. Public Health Nutr. 2001; 4(2B): 493–7. https://doi.org/10.1079/phn2001159

12. Raghubeer S., Matsha T.E. Methylenetetrahydrofolate (MTHFR), the one-carbon cycle, and cardiovascular risks. Nutrients. 2021; 13(12): 4562. https://doi.org/10.3390/nu13124562

13. Colson N.J., Naug H.L., Nikbakht E., Zhang P., McCormack J. The impact of MTHFR 677 C/T genotypes on folate status markers: a meta-analysis of folic acid intervention studies. Eur. J. Nutr. 2017; 56(1): 247–60. https://doi.org/10.1007/s00394-015-1076-x

14. Timizheva K.B., Ahmed A.A.M., Ait Aissa A., Aghajanyan A.V., Tskhovrebova L.V., Azova M.M. Association of the DNA methyltransferase and folate cycle enzymes’ gene polymorphisms with coronary restenosis. Life (Basel). 2022; 12(2): 245. https://doi.org/10.3390/life12020245

15. Menezo Y., Elder K., Clement A., Clement P. Folic acid, folinic acid, 5 methyl tetrahydrofolate supplementation for mutations that affect epigenesis through the folate and one-carbon cycles. Biomolecules. 2022; 12(2): 197. https://doi.org/10.3390/biom12020197

16. Field M.S., Kamynina E., Chon J., Stover P.J. Nuclear folate metabolism. Annu. Rev. Nutr. 2018; 38: 219–43. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-071714-034441

17. Ceperković Z. The role of increased levels of homocysteine in the development of cardiovascular diseases. Med. Pregl. 2006; 59(3-4): 143–7. https://doi.org/10.2298/mpns0604143c (in Serbian)

18. Kałużna-Czaplińska J., Żurawicz E., Michalska M., Rynkowski J. A focus on homocysteine in autism. Acta Biochim. Pol. 2013; 60(2): 137–42.

19. Строзенко Л.А., Лобанов Ю.Ф., Черепанова Л.А., Колесникова М.А., Снигирь О.А., Королева Е.А. и др. Качество жизни подростков-носителей полиморфизмов генов фолатного цикла. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(1): 11–8. https://doi.org/10.46563/1560-9561-2023-26-5-347-352 https://elibrary.ru/yndqsz

20. Froese D.S., Fowler B., Baumgartner M.R. Vitamin B12, folate, and the methionine remethylation cycle — biochemistry, pathways, and regulation. J. Inherit. Metab. Dis. 2019; 42(4): 673–85. https://doi.org/10.1002/jimd.12009

21. Ames P.R.J., D’Andrea G., Marottoli V., Arcaro A., Iannaccone L., Maraglione M., et al. Earlier onset of peripheral arterial thrombosis in homozygous MTHFR C677T carriers than in other MTHFR genotypes: a cohort study. Clin. Exp. Med. 2023; 23(2): 503–9. https://doi.org/10.1007/s10238-022-00819-y

22. Stengler M. The role of folate and MTHFR polymorphisms in the treatment of depression. Altern. Ther. Health Med. 2021; 27(2): 53–7.

23. Toffoli G., De Mattia E. Pharmacogenetic relevance of MTHFR polymorphisms. Pharmacogenomics. 2008; 9(9): 1195–206. https://doi.org/10.2217/14622416.9.9.1195

24. Czechowicz P., Małodobra-Mazur M., Lebioda A., Jonkisz A., Dobosz T., Śmigiel R. Polymorphisms of the MTHFR gene in mothers of children with trisomy 21 (Down syndrome) in a Polish population. Adv. Clin. Exp. Med. 2020; 29(2): 251–6. https://doi.org/10.17219/acem/115078

25. Zhang H., Pan J., Jiang H., Xiong X., Huang L., Liu X., et al. A study on the correlation between MTHFR and folic acid combined with trace elements for the prevention of fetal malformations in the first trimester of pregnancy. Medicine (Baltimore). 2023; 102(44): e35330. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000035330

26. Строзенко Л.А., Гордеев В.В., Лобанов Ю.Ф., Момот А.П. Распределение полиморфных вариантов генов факторов свертывания крови и генов фолатного метаболизма у подростков Алтайского края. Российский педиатрический журнал. 2015; 18(4): 19–25. https://elibrary.ru/umbiiz

27. Строзенко Л.А., Гордеев В.В., Лобанов Ю.Ф., Момот А.П. Полиморфные варианты сочетаний генов системы гемостаза и фолатного цикла в популяции подростков Алтайского края. Российский педиатрический журнал. 2015; 18(4): 26–31. https://elibrary.ru/umbijj

28. Строзенко Л.А., Пономарев В.С., Лобанов Ю.Ф., Дорохов Н.А., Скударнов Е.В., Санина О.О. Изменения качества жизни подростков, обучающихся в общеобразовательных учреждениях закрытого типа. Российский педиатрический журнал. 2023; 26(5): 34–52. https://doi.org/10.46563/1560-9561-2023-26-5-347-352 https://elibrary.ru/oelakq

29. Дутова Т.И., Пелешенко Е.И., Атякшин Д.А., Антакова Л.Н. Генетический полиморфизм как детерминанта вероятности ишемического инсульта у лиц молодого возраста. Прикладные информационные аспекты медицины. 2017; 20(4): 104–10. https://elibrary.ru/zvhtyd