The ketogenic diet exerts antiepileptic effects through inhibition of the NRF2-GPX4 ferroptosis pathway

Abstract

Актуальность. Эпилепсия — это патология головного мозга, характеризующееся стойкими эпилептическими приступами и соответствующими нейробиологическими, когнитивными, социальными и психологическими последствиями. Заболевание характеризуется постоянными рецидивирующими приступами. Эпилепсия часто имеет осложнения, причем всегда длительные и хронические, пациенты часто подвергаются дискриминации в обществе. В результате эпилепсия наносит серьёзный ущерб здоровью и образу жизни пациентов. В настоящее время заболеваемость эпилепсией у детей продолжает расти, также как среди населения в целом. Кетогенная диета (КД) доказала свою эффективность в лечении рефрактерной эпилепсии и частота её применения при этой форме эпилепсии увеличивается. Однако механизмы влияния КД при лечении эпилепсии остаются ещё неясными. Дальнейшее понимание патогенеза эпилепсии и противоэпилептического механизма КД обеспечит новые идеи и стратегии профилактики и лечения эпилепсии.

Цель: определить влияние кетогенной диеты на ферро­птоз гиппокампа и активацию фактора транскрипции (NRF2) на каинатной модели эпилептогенеза (КМЭ).

Материалы и методы. Влияние β-гидроксимасляной кислоты (β-ГМК) на ферроптоз и активность NRF2 оценивали in vitro на моделях ферроптоза HT22, индуцированных глутаминовой кислотой и эрастином. ML-385 и RSL3 были использованы для проверки ключевой роли пути NRF2-GPX4 в ингибировании ферроптоза кетогенной диетой.

Результаты. КД ослабляла каинатиндуцированную эпилепсию, повышала активность NRF2 и ингибировала ферроптоз (снижение активных форм кислорода и малонового диальдегида, повышение уровня глутатиона, активности супероксиддисмутазы, SLC7A11 и глутатионпероксидазы 4). In vitro β-ГМК также ингибировала ферроптоз клеток HT22, которые происходят из линий нейрональных клеток гиппокампа, и активировала NRF2. Лечение с NRF2 ингибитором ML385 или GPX4 ингибитором RSL3 устраняло способность β-гидроксибутирата ингибировать ферроптоз.

Заключение. Ферроптоз в гиппокампе является важным механизмом развития эпилепсии, а путь NRF2-GPX4 (глутатионпероксидаза 4) ингибируется при спонтанных рецидивирующих припадках. КД оказывает нейропротекторное и противоэпилептогенное действие путём ингибирования ферроптоза нейронов через путь NRF2-GPX4.