Characteristics of patients with hypertrophic cardiomyopathy without an identified molecular genetic cause

Abstract

Актуальность. В последние годы ведущей этиологической причиной гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) принято считать патогенные варианты в генах, кодирующих белки саркомера. Однако генетические исследования показали, что детерминанты фенотипа ГКМП могут быть многофакторными, а генетическая причина заболевания остаётся неясной в половине случаев. Цель: определить особенности клинического течения ГКМП без идентифицированной молекулярно-генетической причины у детей.

Материалы и методы. Проведена молекулярно-генетическая диагностика 191 ребёнку с ГКМП в объёме: расширенная кардиологическая панель (420 генов) — у 158 детей, секвенирование клинического экзома — у 24 больных, полного экзома — у 3 детей, семейный сегрегационный анализ с помощью секвенирования по Сэнгеру — у 6 больных.

Результаты. В качестве причины заболевания у 77 (40%) детей верифицированы нуклеотидные варианты в гене MYH7, у 48 (25%) — в гене MYBPC3, у 30 (16%) — в следующих генах: TPM1, MYL2, FHL1, JPH2, DES, TNNT2, AKAP9, SCN5A, FLNC, TNNI3, MYL3, TTN, CACNA1C, PRDM16, RYR2, TCAP, ACTC1, TRIM63, FHOD3. У 36 (19%) больных достоверную причину ремоделирования миокарда выявить не удалось. Подгруппу больных без идентифицированной причины ГКМП составили 5 (14%) девочек и 31 (86%) мальчик. Медиана возраста составила 7,6 [0,9–11,6] лет, медиана продолжительности наблюдения составила 2,5 [1,87–4,30] года. Семейный характер заболевания отмечался у 8 больных, при этом 2 из детей были родными сибсами. Обструктивная форма заболевания была у 8 больных. Медиана толщины межжелудочковой перегородки составила 13,64 [10,00–19,00] мм и 4,20 [2,70–5,61] Z-score, задней стенки левого желудочка — 8,10 [6,00–13,00] мм и 2,58 [1,72–3,92] Z-score. Гипертрофия правого желудочка была выявлена у 3 детей, нарушение диастолической функции по первому типу — у 20 больных, пограничная лёгочная гипертензия — у 1 (38 мм рт. ст.) больного. При электрокардиографическом исследовании, включая суточное мониторирование по Холтеру, у 4 детей регистрировался феномен Вольфа–Паркинсона–Уайта и у 1 — короткий эпизод суправентрикулярной тахикардии с частотой сердечных сокращений 122–164 уд/мин однократно. МРТ сердца с внутривенным контрастированием была проведена 9 больным, при этом у 4 были выявлены фиброзные изменения в объёме 5–10%, с увеличением в динамике до 7–25%. Медиана уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида составила 193,00 [80,83–698,45] пг/мл. Зарегистрированы следующие исходы: септальная миоэктомия проведена 2 детям, достигли 18 лет — 7, летальный исход — 1. Бессобытийная выживаемость через 4 года составила 100%, через 8 лет — 95,5%, через 12,5 года — 77,6% (95% ДИ 50,3–91,0%).

Заключение. Генетическая верификация ГКМП у детей имеет ключевое значение для понимания патогенеза каждого клинического случая, определения тактики лечения и оценки прогноза заболевания. Учитывая достаточно высокий процент отрицательных генетических тестов, нельзя исключить многофакторную этиологию заболевания у детей, в том числе влияние эпигенетических факторов.