Изменения микробиоты верхних дыхательных путей и кишечника при лечении острых респираторных инфекций у детей дошкольного возраста

Введение. Микробиота верхних дыхательных путей и кишечника у детей дошкольного возраста непосредственно участвует в обеспечении защиты растущего организма от острых респираторных инфекций (ОРИ), которые являются самыми частыми инфекциями у детей, около 65% из них переходят в рекуррентные респираторные инфекции.

Цель: установить изменения микробиоты верхних дыхательных путей и кишечника при лечении ОРИ у детей дошкольного возраста.

Материалы и методы. В работе приняли участие 60 детей в возрасте 1–6 лет (медиана 3,38 года), относящихся к часто болеющим детям и распределённых на 3 группы в зависимости от выбранного лечения длительностью 90 сут: 30 детям проводилась коррекция питания; 20 детей получали дополнительно пробиотики; 20 детей получали как коррекцию питания, так и пробиотики. До начала лечения и после его завершения определяли состав микробиоты орофарингеальной зоны и кишечника методом генетического секвенирования региона V3–V4 гена 16S рибосомальной РНК с последующим биоинформатическим анализом.

Результаты. Значимые различия выявлены преимущественно в относительном содержании Firmicutes в микробиоте больных, получавших лечение. Содержание Firmicutes в микробиоте детей, получавших пробиотики на фоне коррекции питания (30%), было значительно бóльшим, чем у больных с коррекцией питания (26,91%) и у детей, получавших только пробиотики (25,95%). У пациентов разных групп после лечения выявлено снижение содержания Proteobacteria в микробиоте орофарингеальной зоны. В микробиоте кишечника у 95% пациентов, получавших коррекцию питания и пробиотики, также установлено существенное уменьшение относительного содержания Bacteroidota (более чем в 3 раза), у 100% пациентов — также снижение Proteobacteria (более чем в 4,5 раза). У 85% пациентов выявлено значимое увеличение в микробиоте Firmicutes (с 21,97% до 30,07%), у 95% — повышение содержания Actinobacteriota (с 1,9% до 5,7%). Относительное содержание недифференцированной микробиоты после терапии также было значительно большим (70,08%), чем до лечения (58,40%) у 85% пациентов.

Участие авторов:
Красноруцкая О.Н., Курдюкова Т.И. — концепция и дизайн исследования;
Курдюкова Т.И., Бугримов Д.Ю., Шевцов А.Н. — сбор и обработка материала;
Курдюкова Т.И. — статистическая обработка;
Курдюкова Т.И., Красноруцкая О.Н. — написание текста;
Красноруцкая О.Н., Бугримов Д.Ю., Шевцов А.Н. — редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 17.02.2023
Принята к печати 21.03.2023
Опубликована 28.04.2023

1. Williams B.G., Gouws E., Boschi-Pinto C., Bryce J., Dye C. Estimates of world-wide distribution of child deaths from acute respiratory infections. Lancet Infect. Dis. 2002; 2(1): 25–32. https://doi.org/10.1016/s1473-3099(01)00170-0

2. Esposito S., Principi N. Impact of nasopharyngeal microbiota on the development of respiratory tract diseases. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2018; 37(1): 1–7. https://doi.org/10.1007/s10096-017-3076-7

3. Esposito S., Ballarini S., Argentiero A., Ruggiero L., Rossi G.A., Principi N. Microbiota profiles in pre-school children with respiratory infections: Modifications induced by the oral bacterial lysate OM-85. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2022; 12: 789436. https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.789436

4. Li Ya., Fu X., Ma J., Zhang J., Hu Yi, Dong W., et al. Altered respiratory virome and serum cytokine profile associated with recurrent respiratory tract infections in children. Nat. Commun. 2019; 10(1): 2288. https://doi.org/10.1038/s41467-019-10294-x

5. Rossi G.A., Pohunek P., Feleszko W., Ballarini S., Colin A.A. Viral infections and wheezing-asthma inception in childhood: is there a role for immunomodulation by oral bacterial lysates? Clin. Transl. Allergy. 2020; 10: 17. https://doi.org/10.1186/s13601-020-00322-1

6. Bogaert D., Keijser B., Huse S., Rossen J., Veenhoven R., van Gils E., et al. Variability and diversity of nasopharyngeal microbiota in children: a metagenomic analysis. PLoS One. 2011; 6(2): e17035. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0017035

7. Hufnagl K., Pali-Schöll I., Roth-Walter F., Jensen-Jarolim E. Dysbiosis of the gut and lung microbiome has a role in asthma. Semin. Immunopathol. 2020; 42(1): 75–93. https://doi.org/10.1007/s00281-019-00775-y

8. Grandinetti R., Fainardi V., Caffarelli C., Capoferri G., Lazzara A., Tornesello M., et al. Risk factors affecting development and persistence of preschool wheezing: consensus document of the Emilia-Romagna Asthma (ERA) study group. J. Clin. Med. 2022; 11(21): 6558. https://doi.org/10.3390/jcm11216558

9. Николаева И.В., Царегородцев А.Д., Шайхиева Г.С. Формирование кишечной микробиоты ребенка и факторы, влияющие на этот процесс. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018; 63(3): 13–8. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2018-63-3-1318 https://elibrary.ru/xrhvcp

10. Смирнова Г.И., Манкуте Г.Р. Микробиота кишечника и атопический дерматит у детей. Российский педиатрический журнал. 2015; 18(6): 46–53. https://elibrary.ru/vkgooj

11. Смирнова Г.И., Корсунский А.А. Нарушения микробиоты кожи и формирование атопического дерматита у детей. Российский педиатрический журнал. 2019; 22(4): 243–50. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-4-243-250 https://elibrary.ru/ewyrkl

12. Kaul D., Rathnasinghe R., Ferres M. Microbiome disturbance and resilience dynamics of the upper respiratory tract during influenza A virus infection. Nat. Commun. 2020; 11(1): 2537. https://doi.org/10.1038/s41467-020-16429-9

13. Lloyd C.M., Marsland B.J. Lung homeostasis: influence of age, microbes, and the immune system. Immunity. 2017; 46(4): 549–61. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.04.005

14. Cornick S., Tawiah A., Chadee K. Roles and regulation of the mucus barrier in the gut. Tissue Barriers. 2015; 3(1-2): e982426. https://doi.org10.4161/21688370.2014.982426

15. Козлов И.Г. Микробиота, мукозальный иммунитет и антибиотики: тонкости взаимодействия. Русский медицинский журнал. 2018; 26(8-1): 19–27. https://elibrary.ru/maemlz

16. Song E.J., Lee E.S., Nam Y.D. Progress of analytical tools and techniques for human gut microbiome research. J. Microbiol. 2018; 56(10): 693–705. https://doi.org/10.1007/s12275-018-8238-5

17. Kwa W.T., Sundarajoo S., Toh K.Y., Lee J. Application of emerging technologies for gut microbiome research. Singapore Med. J. 2023; 64(1): 45–52. https://doi.org/10.4103/singaporemedj.SMJ-2021-432

18. Ibañez-Lligoña M., Colomer-Castell S., González-Sánchez A., Gregori J., Campos C., Garcia-Cehic D., et al. Bioinformatic tools for NGS-based metagenomics to improve the clinical diagnosis of emerging, re-emerging and new viruses. Viruses. 2023; 15(2): 587. https://doi.org/10.3390/v15020587

19. Schlaeppi K., Bulgarelli D. The plant microbiome at work. Mol. Plant Microbe Interact. 2015; 28(3): 212–7. https://doi.org/10.1094/MPMI-10-14-0334-FI

20. Lloyd-Price J., Abu-Ali G., Huttenhower C. The healthy human microbiome. Genome Med. 2016; 8(1): 51. https://doi.org/10.1186/s13073-016-0307-y

21. Ahrodia T., Das S., Bakshi S., Das B. Structure, functions, and diversity of the healthy human microbiome. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2022; 191(1): 53–82. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2022.07.003

22. Anderson B.D., Bisanz J.E. Challenges and opportunities of strain diversity in gut microbiome research. Front. Microbiol. 2023; 14: 1117122. https://doi.org/10.3389/fmicb.2023.1117122

23. Rajilić-Stojanović M., de Vos W.M. The first 1000 cultured species of the human gastrointestinal microbiota. FEMS Microbiol. Rev. 2014; 38(5): 996–1047. https://doi.org/10.1111/1574-6976.12075

24. Lagier J.C., Million M., Hugon P., Armougom F., Raoult D. Human gut microbiota: repertoire and variations. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2012; 2: 136. https://doi.org/10.3389/fcimb.2012.00136

25. Lagier J.C., Armougom F., Million M., Hugon P., Pagnier I., Robert C., et al. Microbial culturomics: paradigm shift in the human gut microbiome study. Clin. Microbiol. Infect. 2012; 18(12): 1185–93. https://doi.org/10.1111/1469-0691.12023

26. Maccaferri S., Biagi E., Brigidi P. Metagenomics: key to human gut microbiota. Dig. Dis. 2011; 29(6): 525–30. https://doi.org/10.1159/000332966

27. De Filippo C., Cavalieri D., Di Paola M., Ramazzotti M., Poullet J.B., Massart S., et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2010; 107(33): 14691–6. https://doi.org/10.1073/pnas.1005963107

28. Arumugam M., Raes J., Pelletier E., Le Paslier D., Yamada T., Mende Daniel R., et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011; 473(7346): 174–80. https://doi.org/10.1038/nature09944

29. Biesbroek G., Tsivtsivadze E., Sanders E.A.M., Montijn R., Veenhoven R.H., Keijser B.J.F., et al. Early respiratory microbiota composition determines bacterial succession patterns and respiratory health in children. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014; 190(11): 1283–92. https://doi.org/10.1164/rccm.201407-1240OC

30. Biesbroek G., Bosch A.A., Wang X., Keijser B.J., Veenhoven R.H., Sanders E.A., et al. The impact of breastfeeding on nasopharyngeal microbial communities in infants. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014; 190(3): 298–308. https://doi.org/10.1164/rccm.201401-0073OC

31. Skowrońska A., Gawlik-Kotelnicka O., Margulska A., Strzelecki D. The influence of probiotic supplementation on the severity of anxiety and depressive symptoms; function and composition of gut microbiota; and metabolic, inflammation, and oxidative stress markers in patients with depression-a study protocol. Metabolites. 2023; 13(2): 182. https://doi.org/10.3390/metabo13020182

32. Schenck L.P., Surette M.G., Bowdish D.M. Composition and immunological significance of the upper respiratory tract microbiota. FEBS Lett. 2016; 590(21): 3705–20. https://doi.org/10.1002/1873-3468.12455

33. Bosch A.A.T.M., de Steenhuijsen Piters W.A.A., van Houten M.A., Chu M.L.J.N., Biesbroek G., Kool J., et al. Maturation of the infant respiratory microbiota, environmental drivers, and health consequences. a prospective cohort study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017; 196(12): 1582–90. https://doi.org/10.1164/rccm.201703-0554OC

34. Saito Y., Sagae T. Defecation status, intestinal microbiota, and habitual diet are associated with the fecal bile acid composition: a cross-sectional study in community-dwelling young participants. Eur. J. Nutr. 2023. https://doi.org/10.1007/s00394-023-03126-8

35. Kim C.H. Complex regulatory effects of gut microbial short-chain fatty acids on immune tolerance and autoimmunity. Cell. Mol. Immunol. 2023; 20(4): 341–50. https://doi.org/10.1038/s41423-023-00987-1

36. Alsharairi N.A. Therapeutic potential of gut microbiota and its metabolite short-chain fatty acids in neonatal necrotizing enterocolitis. Life (Basel). 2023; 13(2): 561. https://doi.org/10.3390/life13020561

37. Tokuno H., Itoga T., Kasuga J., Okuma K., Hasuko K., Masuyama H., et al. Method for estimating disease risk from microbiome data using structural equation modeling. Front. Microbiol. 2023; 14: 1035002. https://doi.org/10.3389/fmicb.2023.103500